[發(fā)明專利]利用哇爾沙通(valsartan)治療糖尿病型腎病

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 95192132.0
• 申請日: 1995-03-07
• 公開（公告）號: CN1143908A
• 公開（公告）日: 1997-02-26
• 發(fā)明（設計）人: M·迪加斯帕羅;N·萊文斯
• 申請（專利權）人: 西巴-蓋爾基股份公司
• 主分類號: A61K31/41
• 分類號: A61K31/41
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司
• 代理人: 吳玉和,姜建成

在例如患糖尿病時間較長的患者當中，經常可見到腎血管異常。所見到的癥狀之一是糖尿病型腎病，也叫做糖尿病型腎小球硬化癥。腎小球袢的結狀增厚引起血管腔狹窄、毛細血管壁纖維蛋白樣沉積和微觀動脈瘤。這些病理癥狀在臨床上表現(xiàn)為大量蛋白尿和高血壓。如果糖尿病型腎病未得到及時治療，腎功能將退化至終點的邊緣，這時需要腎透析。

因此，最重要的是研究各種能夠用適宜的方法，通過預防作用來終止糖尿病型腎病的進程或減輕癥狀的活性組分。

PCT申請WO?92/10182(出版日期：92年6月25日)描述了血管緊張素的II拮抗劑在治療糖尿病性腎病中的應用。在該申請中，特別描述了含N雜環(huán)，尤其是咪唑衍生物以及肽類血管緊張素II拮抗劑可有利地治療糖尿病型腎病。

大量藥理研究表明，式(I)血管緊張素II拮抗劑及其可藥用鹽出人意料地適于治療糖尿病型腎病。式(I)化合物及其可藥用鹽也可用于預防性治療。其特性尤其可通過全身途徑給予活性組分的方法來獲得。

式(I)化合物尤其可以其藥用鹽的形式存在。因為化合物(I)具有至少一個堿性中心，它可以形成酸加成鹽。所述鹽包括例如與強無機酸如硫酸、磷酸或氫鹵酸形成的鹽；與強有機羧酸如未取代或取代，例如鹵素取代的，C₁-C₄鏈烷羧酸，例如乙酸，未飽和或飽和的羧酸，例如草酸、丙二酸、琥珀酸、馬來酸、富馬酸、鄰苯二甲酸或對苯二甲酸，羥基羧酸，例如抗壞血酸、乙醇酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸或枸櫞酸，氨基酸，例如天冬氨酸或谷氨酸，或苯甲酸形成的鹽，或與有機磺酸如未取代或取代的，例如鹵素取代的，C₁-C₄鏈烷-或芳基磺酸，例如甲或對甲苯磺酸形成的鹽。與堿形成的合適的鹽是例如金屬鹽，例如堿金屬或堿土金屬鹽如鈉、鉀、或鎂鹽，或與銨或有機胺例如嗎啉、硫代嗎啉、哌啶，一或二或三低級烷基胺例如乙基胺、叔丁基胺、二乙基胺、二異丙基胺、三乙基胺、三丁基胺、或二甲基丙基胺、或一或二或三羥基低級烷基胺例如一或二或三乙醇胺所形成的鹽，也可形成相應的內鹽。

在公布號為443983的歐洲專利申請(出版日期：91年8月28日)實例16中具體描述了式(I)化合物及其鹽(該化合物不僅僅在結構上不同于WO?92/10182中所述的化合物)〔(S)-N-(1-羧基-2-甲基丙-1-基)-N-戊?；?N-〔2’(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基甲基〕胺，并且其特性為血管緊張素II拮抗劑。在該申請中也公開了化合物的血管緊張素II的拮抗性。

進一步，式(I)化合物以其極好的耐受性和意外明顯的活性強度而著名。

例如，用相關領域技術人員熟知的下列動物模型，可證明式(I)化合物或其可藥用鹽輔助治療糖尿病型腎病的能力。

因此，例如，在給予高血糖的糖尿病大鼠試驗化合物后可測定血管緊張素II拮抗劑對腎小球損害進程的短期和長期作用。所用方法與J.Am.Nephrol.1993，4：40-49中所描述的方法類似。例如，在這種糖尿病大鼠中，當抑制了腎小球濾過率(GFR)的增加和避免了蛋白尿和腎小球硬化癥時，治療作用是存在的。

在通過注射鏈尿霉素(例如45mg/kg，i.v)誘導糖尿病的血壓正常的大鼠中，可測定血管緊張素II拮抗劑的長期治療作用。

可以用3H-菊粉和131I-馬尿酸鹽的廓清率來測定腎小球濾過率和腎血流量。按Diabetes?1990，39，p.1575-1579中類似方法，通過測定腸系膜血管重量和腎小球容積可測定式(I)血管緊張素II拮抗劑對血管肥大(此癥為糖尿病的繼發(fā)癥狀)的抗營養(yǎng)作用。

在治療與高脂血相關的腎小球硬化癥中可得到類似的有利作用。

在預防中，本發(fā)明可使用的式(I)化合物及其可藥用鹽可有助于抑制糖尿病型腎病所產生的病理癥狀，例如腎臟血管系統(tǒng)損害的形成和腎小球毛細血管壓力的增加，并因此防治腎臟在腎小球，血液動力學和結構上的異常，因此確保腎臟功能的穩(wěn)定。進一步，在本發(fā)明可使用的式(I)化合物及其可藥用鹽的輔助下，可降低，減輕或逆轉糖尿病型腎病所產生的病理癥狀，例如蛋白尿，腎小球硬化癥，腎小球肥大和高腎小球毛細血管壓。因此，可糾正異常的腎小球和血液動力學作用并使之正?；?/p>

本發(fā)明涉及式(I)化合物及其藥用鹽在制備用于治療糖尿病型腎病的藥用組合物中的應用。

本申請也涉及治療糖尿病型腎病的方法，它包含給予需要該種治療的患者治療有效量的式(I)化合物或其可藥用鹽。