[發(fā)明專利]用作腦啡肽酶抑制劑的新的1,2－二氫化茚－2－巰基乙酰胺二硫化物衍生物

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 95191604.1
• 申請日: 1995-01-09
• 公開（公告）號: CN1069317C
• 公開（公告）日: 2001-08-08
• 發(fā)明（設(shè)計）人: G·A·夫利恩;D·W·貝特;A·M·瓦爾沙斯基;S·麥迪;J·H·凱恩
• 申請（專利權(quán)）人: 默里爾藥物公司
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04;A61K31/55;C07D498/04;C07D513/04;C07D487/04;A61K31/535;A61K31/54;A61K31/495
• 代理公司: 中國國際貿(mào)易促進(jìn)委員會專利商標(biāo)事務(wù)所
• 代理人: 唐偉杰

腦啡肽酶，或者更具體地，內(nèi)肽酶-24.11是一種哺乳動物胞外酶，它參與某些循環(huán)調(diào)節(jié)肽的代謝降解。該酶是Zn⁺²-金屬肽酶，它通過在疏水部分的氨基斷裂胞外酶而發(fā)揮作用，從而滅活調(diào)節(jié)信使的肽。

腦啡肽酶參與各種循環(huán)調(diào)節(jié)肽的代謝降解，這些肽包括內(nèi)啡肽，例如β-內(nèi)啡肽和腦啡肽，心房利鈉肽(ANP)以及其它循環(huán)調(diào)節(jié)肽。

內(nèi)啡肽是天然的多肽，它可結(jié)合到大腦不同區(qū)域的嗎啡受體上，從而通過提高痛覺閾而產(chǎn)生鎮(zhèn)痛效果。內(nèi)啡肽有多種形式，包括α-內(nèi)啡肽、β-內(nèi)啡肽，Y-內(nèi)啡肽以及腦啡肽。腦啡肽，即甲硫氨酸腦啡肽和亮氨酸腦啡肽是存在于大腦組織神經(jīng)末梢、脊髓和胃腸道中的五肽。如同其它內(nèi)啡肽一樣，腦啡肽通過結(jié)合大腦中的嗎啡受體而產(chǎn)生鎮(zhèn)痛效果。通過抑制腦啡肽酶而抑制了天然內(nèi)啡肽和腦啡肽的代謝降解，因此產(chǎn)生強(qiáng)的內(nèi)啡肽-或腦啡肽介導(dǎo)的鎮(zhèn)痛效果。腦啡肽酶的抑制可以用于患有急性或慢性疼痛的患者。腦啡肽酶的抑制也可以用于產(chǎn)生抗抑郁效果并且可以降低與鴉片或嗎啡給藥終止相關(guān)的戒斷癥狀的嚴(yán)重性。此外，抑制腦啡肽酶也可用于治療應(yīng)激性腸道綜合癥。

ANP是指一類天然肽，它們參與血壓、鈉和水的自身穩(wěn)定性調(diào)節(jié)。已發(fā)現(xiàn)ANP的長度從約21至約126個氨基酸不等，具有一個或多個17氨基酸二硫化物環(huán)序列(不同的氨基和羧基端序列連接到半胱氨酸部分)的普通結(jié)構(gòu)特征。已發(fā)現(xiàn)ANP結(jié)合到不同組織的特定結(jié)合位點，包括腎、腎上腺、主動脈和血管平滑肌，親合力為約50pM至約500nM[Needleman,Hypertension?7,469(1985)]。此外，認(rèn)為ANP可結(jié)合到大腦中的特定受體上，可能是作為一種神經(jīng)調(diào)節(jié)劑和常規(guī)的外周激素。

ANP的生物性質(zhì)包括強(qiáng)的利尿/促尿鈉排泄和血管擴(kuò)張/低血壓作用以及對血管緊張肽原酶和醛固酮分泌的抑制作用[deBold,Science?230,767(1985)]。通過抑制腦啡肽酶而抑制了天然ANP的代謝降解，從而產(chǎn)生強(qiáng)ANP-介導(dǎo)的利尿、促尿鈉排泄、低血壓、醛固酮減少作用。腦啡肽酶的抑制可用于患有特征為體液、電解質(zhì)、血壓、眼內(nèi)壓、血管緊張肽原酶異常疾病的患者，或者醛固酮自身穩(wěn)定性異常疾病，例如高血壓、腎病、醛固酮過少癥、心臟肥大、青光眼和充血性心力衰竭的患者。

本發(fā)明提供了式(Ⅰ)的新的化合物或其立體異構(gòu)體或可藥用鹽：其中n是0-3的整數(shù)；R₁和R₂每次都是獨立地選自含有：氫、羥基、-OR₃(其中R₃是C₁-C₄烷基)或Ar-Y基團(tuán)(其中Ar是芳基且Y是C₀-C₄烷基)的基團(tuán)；或者，其中R₁和R₂連接在相鄰的碳原子上，R₁和R₂可被所述相鄰的碳原子連接在一起形成苯環(huán)或亞甲基二氧基；

X是-(CH₂)_p-、O、S、NR₄或NC(O)R₅，其中p是整數(shù)0或1，R₄是氫、C₁-C₄烷基或Ar-Y-基團(tuán)，且R₅是-CF₃、C₁-C₁₀烷基或Ar-Y-基團(tuán)；