[發明專利]氨基酸縮聚物及其水解產物的制備方法和應用

無效

• 申請號: 95118214.5
• 申請日: 1995-10-10
• 公開（公告）號: CN1068351C
• 公開（公告）日: 2001-07-11
• 發明（設計）人: Ｊ·Ｌ·里佩吉
• 申請（專利權）人: 羅納·布朗克化學公司
• 主分類號: C08G73/10
• 分類號: C08G73/10;C11D3/37
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所
• 代理人: 李勇

本發明涉及氨基酸縮聚物或其生物可降解多肽水解產物的制備方法，即在少量磷酸、五氧化二磷或多聚磷酸存在下通過氨基酸在粉末介質中的熱縮聚制備，隨后也可以進行水解。

已知在磷酸、五氧化二磷或多聚磷酸存在下通過天冬氨酸的熱縮聚制備聚脫水天冬氨酸。

已提出為了獲得限定摩爾質量的聚琥珀酰亞胺應在常壓下操作，而要獲得高摩爾質量的聚琥珀酰亞胺則應在更低的壓力下操作。

S.W.Fox和K.Harada(A?Laboratory?Manual?of?AnalyticalMethods?of?Protein?Chemistry，Including?Polypeptides-Pergamon?Press，Elmsford，N.Y.-1996-P.129)指出在常壓及H₃PO₄存在下獲得最佳產率的條件是溫度為180℃,H₃PO₄/天冬氨酸摩爾比為3/4；在天冬氨酸/谷氨酸混合物的摩爾比為2∶1的情況下，獲得最佳效果的條件是H₃PO₄/(天冬氨酸+谷氨酸)的摩爾比為2/3。

S.W.Fox和K.Harada在US-A-3,052,655中還提出，在常壓及150-210℃下在等摩爾的H₃PO₄存在下進行天冬氨酸/谷氨酸混合物的縮聚反應。

專利申請FR-A-2,059,475討論了在減壓及170-200℃下天冬氨酸在薄層中進行的縮聚反應，其中H₃PO₄的用量滿足85％H₃PO₄/天冬氨酸的重量比為0.5。

P.N?eri、G.Antoni、F.Benvenuti、F、Cocala和G.Gazzei(Journal?of?Medicinal?Chemistry,1973,Vol.16,No.8)研究了在180℃及減壓條件下在薄層中進行縮聚反應生產聚琥珀酰亞胺的過程中,H₃PO₄/天冬氨酸摩爾比對所得聚琥珀酰亞胺粘度的影響，測試所用的H₃PO₄/天冬氨酸摩爾比從0.4/1到2/1。

專利申請DD-A-262,665討論了在160-200℃及減壓條件下、在多聚磷酸存在下的天冬氨酸的縮聚反應，其中多聚磷酸/天冬氨酸之比為1/3到2/1。

FR-A-2,665,166中已提出，為了制得高分子量的聚琥珀酰亞胺，在100-250℃及減壓條件下、在磷酸、五氧化二磷或多聚磷酸存在下，進行天冬氨酸的縮聚反應，其中磷酸、五氧化二磷或多聚磷酸/天冬氨酸之比為0.1/1到2/1，優選0.3/1到1/1。其操作分兩步，第一步是制備分子量為10,000～100,000的聚琥珀酰亞胺，第二步是機械破碎堅硬致密的反應介質，并且繼續進行縮聚反應。

所有這些方法都存在一些缺陷，即需要使用大量的磷酸或多磷酸(隨后需被除去)；反應介質需要通過多少帶粘性的物相，因而產生大量泡沫(這些泡沫需消去)；其后在縮聚反應后期介質產生固化(最后必須粉碎)。這些過程在工業上是難以實現的。

本申請人已發明一種方法，該方法中使用的磷酸、五氧化二磷或多聚磷酸可有益地低于40mol％，且不產生泡沫，反應介質也不會固化。

本發明方法是制備氨基酸縮聚物及其多肽水解產物的方法，即在作為縮聚催化劑的磷酸、五氧化二磷或多聚磷酸的存在下，使氨基酸進行熱縮聚反應來制備，隨后也可以進行水解，該方法的特征在于縮聚反應在粉末介質中進行，相對于每摩爾氨基酸，該粉末介質中含有0.005～0.25mol、優選0.01～0.18mol均勻分散在該粉末介質中的催化劑。

在定義一摩爾催化劑時，在使用磷酸的情況下以分子為基本單位，在使用五氧化二磷及多聚磷酸的情況下以P原子為基本單位(一個P原子相當于一分子的磷酸)。

在定義一摩爾氨基酸時，所用的基本單位應為分子。

在本發明方法可使用的氨基酸中，可提及的是天冬氨酸或谷氨酸，它們可以單獨使用或兩者以任意比混合使用，或與另一種氨基酸(如15wt％、優選小于5wt％的甘氨酸、丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、苯丙氨酸、蛋氨酸、組氨酸、脯氨酸、賴氨酸、絲氨酸、色氨酸、半胱氨酸等)混合使用。優選的氨基酸是天冬氨酸。

熱縮聚操作可以在150-220℃、優選180-220℃下進行。所述操作可以在選定溫度下或預置溫度程序下進行。