[發明專利]幽門螺桿菌感染的治療

無效

• 申請號: 95103628.9
• 申請日: 1995-04-06
• 公開（公告）號: CN1117492A
• 公開（公告）日: 1996-02-28
• 發明（設計）人: A·E·吉拉德;T·D·古茨
• 申請（專利權）人: 輝瑞大藥廠
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04;A61K31/44;//;22100;22100)
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所
• 代理人: 唐偉杰

本發明涉及一種新的螺桿菌感染的治療方法，即使用已知的二氮雜萘羧酸抗菌化合物治療螺桿菌感染；以及一種新的胃及十二指腸潰瘍的治療方法，即以上述已知的化合物治療胃及十二指腸潰瘍。

1982年發現的致病菌幽門螺桿菌目前認為是導致人類胃及十二指腸潰瘍的原因所在。臨床實驗表明清除該菌可使潰瘍愈合并且降低復發率。雖然離體情況下許多抗菌制劑可獨自抑制螺桿菌生長，但人及動物的體內實驗表明當這些制劑單獨使用時通常不能達到抑菌作用。

相應的細菌可引起動物感染。例如貂科螺桿菌為雪貂的病原菌，而貓科螺桿菌為貓的病原菌。

本發明所用的化合物披露于美國專利NO.5,164,402。

本發明涉及一種幽門螺桿菌感染的治療方法，即給患者服用有效劑量的下式化合物及其藥物可接受的酸加成鹽活性化合物。其中R₁為氫或者甲基，R₂為氫或者L—丙氨酸—L—丙氨酰。

在本發明具體實施方案中，活性化合物為7—([1a，5a，6a]—6—氨基—3—氮雜雙環[3.1.0]己—3—基)—1—(2，4—二氟苯基)—6—氟—1，4—二氫—4—氧—1，8—二氮雜萘—3—羧酸甲磺酸鹽。

本發明還涉及一種胃及十二指腸潰瘍的治療方法，即給患者服用有效劑量的活性化合物。更具體的講，所用化合物為7—([1a，5a，6a]—6—氨基—3—氮雜雙環[3.1.0]己—3—基)—1—(2，4—二氟苯基)—6—氟—1，4—二氫—4—氧—1，8—二氮雜萘—3—羧酸甲磺酸鹽。

該活性化合物及其制備可參見美國專利號，5,164,402。

根據美國專利號5,164,402披露，式I的化合物形成藥物可接受的酸加成鹽。所有這些鹽都在本發明范圍內，并可按美國專利號5,164,402中描述的那樣制備。適合的酸如下：乙酸，乳酸，琥珀酸，馬來酸，酒石酸，檸檬酸，葡糖酸，抗壞血酸，苯甲酸，甲磺酸，對甲苯磺酸，肉桂酸，富馬酸，磷酸，鹽酸，氫溴酸，氫碘酸，氨基磺酸，及磺酸。

根據本發明，該活性化合物還可與一種附加的抗微生物制劑結合，例如硝基咪唑類抗生素，如硝基砜咪唑及滅滴靈；四環素類，如四環素，強力霉素及二甲胺四環素；青霉素類，如羥氨芐青霉素，氨芐青霉素及磺唑氨芐青霉素；頭孢菌素類，如頭孢氯，羥氨芐頭孢菌素，頭孢拉定(Cephadrine)，頭孢氨呋肟，頭抱呋新酯，頭孢氨芐，頭孢波肟酯，頭孢噻甲羧肟及頭抱三嗪噻肟；羧芐青霉素類，如伊米配能及麥羅派南；氨基糖甙類，如巴龍霉素；大環內酯類抗生素，如紅霉素，甲氧基紅霉素及阿澤紅霉素；林可霉素類抗生素，如氯潔霉素；利福霉素類，如利福平；以及呋喃啶。本發明還包括該有效化合物與治療有關酸紊亂的藥用化合物結合，例如酸泵抑制劑包括奧美拉唑及郎素那唑，或者Hz受體拮抗劑包括雷尼替丁，西咪替丁及法莫替丁。

根據本發明較好的結合為7—([1a，5a，6a]—6—氨基—3—氮雜雙環[3.1.0]己—3—基)—1—(2，4—二氟苯基)—6—氟—1，4—二氫—4—氧基—1，8—二氮雜萘—3—羧酸甲磺酸鹽與羥氨芐青霉素。

根據本發明第二種結合為7—([1a，5a，6a]—6—氨基—3—氮雜雙環[3.1.0]己—3—基)—1—(2，4—二氟苯基)—6—氟—1，4—二氫—4—氧基—1，8—二氮雜萘—3—羧酸甲磺酸鹽和四環素。

根據本發明第三種優選的結合為7—([1a，5a，6a]—6—氨基—3—氮雜雙環[3.1.0]己—3—基)—1—(2，4—二氟苯基)—6—氟—1，4—二氫—4—氧基—1，8—二氮雜萘—3—羧酸甲磺酸鹽和奧美拉唑。

該類活性化合物在治療人類幽門螺桿菌及動物相應的螺桿菌感染中是有用的。這些活性化合物也用于治療胃及十二指腸潰瘍。這里“治療”的意思包括滅除螺桿菌微生物及緩解胃及十二指腸潰瘍。

本發明中的該類活性化合物可以單獨服用，但通常將以與一種藥劑載體混合物的形式服用，而載體的選擇則根據擬服用的途徑及標準的藥劑做法而定。例如口服該類活性化合物或以片劑的形式口服，其中片劑含賦形劑如淀粉或乳糖，或以膠囊的形式單獨或與賦形劑混合物的形式口服，或以酏劑或混懸液的形式(其中含有調味劑及著色劑)給藥。該類活性化合物用于動物時，最好將其摻入動物的食品及飲水中，濃度范圍為5—5000ppm，最好在25—500ppm之間。