[發明專利]口服藥劑配方

無效

• 申請號: 95101780.2
• 申請日: 1995-02-28
• 公開（公告）號: CN1114588A
• 公開（公告）日: 1996-01-10
• 發明（設計）人: S·A·施韋坦納
• 申請（專利權）人: 伊萊利利公司
• 主分類號: A61K47/44
• 分類號: A61K47/44;A61K38/12
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司
• 代理人: 王景朝

本發明涉及到藥用試劑和化合物的口服給藥的配方。

按常規來說口服給藥途徑是長效藥物治療的最優選方式。然而，對于某些藥用試劑口服給藥方式僅有少量的活性成份到達血液中。這主要是由于在胃和小腸中的酶素分解，腸道攝取不良所致。為此人們做了許多努力通過使用保護藥物免受酶素分解和/或提高從腸道的攝取量的配方來提高腸內吸收效果。

國際專利申請說明書(申請號JP89/00748)公開了一種含有生理活性的蛋白質及肽的經腸配方，其中大量的蛋白質藥物同一種非離子表面活性劑和能夠溶解在十二指腸汁液也能溶解在有機揮發性溶劑中的可藥用的經腸物質混合。優選的經腸物質是聚合物材料，用作形成片劑表面的經腸包衣以及類似物。

歐洲專利說明書92302487.1公開了Aureobasidins的固體藥用配方，其中含有表面活性劑、包覆劑、增粘劑、填料和其他試劑，如穩定劑、著色劑、香味劑等等。應用結果表明此配方的口服給藥途徑使得在血液中的Aureobasidin的濃度高到足以產生藥理學效果，例如抗菌活性。

Stella等人在J.Pharm.Sci.vol.67，No.10，P.1375(1978)文章中記載了用油酸配制的軟膠囊劑型疏水性胺抗瘧疾化合物的生物利用率。由于抗瘧疾化合物有極低的溶解度，因而生物利用率很差；因而，需要大劑量的未配制的藥物以達到有效的血液濃度。Stella等人報導了有關用油酸作為溶劑以軟膠囊為劑型的抗瘧疾化合物配方是有前景的結果。

類似地，Tokumura等人在J.Pharm.Sci.，Vol.76，No.4，P.286(4/1987)文獻中報導了肉桂苯哌嗪的生物利用率可通過溶解于油酸和亞油酸中而得以提高。Tokumura等人推測當肉桂苯哌嗪以油酸溶液方式給藥時，與油酸和膽汁鹽混合的肉桂苯哌嗪膠團在胃腸道內形成。由于這種膠團形成，則肉桂苯哌嗪的吸收率得以提高。

Kararli等人在Pharm.Res.vol.9，No.7，P.888(1992)的文章中報導了以乳液配方口服的血管緊張肽原酶抑制劑化合物具有低的生物利用率。為了提高生物利用率，將血管緊張肽原酶抑制劑溶解于油中，則油水乳液形成，所使用的是油酸和甘油酯類，使用這種已混合在膽汁鹽系統中的乳液提高了血管緊張肽原酶抑制劑的溶解性。

美國專利4,388,307公開了環孢菌素配方，它含有一種由天然氫化植物油甘油三酯和聚亞烷烴和多元醇的產物、一種飽和脂肪酸甘油三酯以及甘油一酯和甘油二酯構成的載體。該‘307’專利還報導了使用乙醇作為增溶劑和植物油作為載體。該專利還認為這種配方將提高環孢菌素的生物利用率和吸收率。

盡管這些現有技術都表明了些有前景的結果，然而利用這些現有技術，許多藥用試劑的治療劑量都不能夠實用和有效地口服給藥。

本發明的目的就是提供一種通過口服給藥途徑服用的藥用化合物的新配方，該配方為配方中的活性成份的顯著的生物利用率創造了條件。這些配方中含有一種水不溶性的藥用化合物。此化合物可溶解在一載體中，該載體含有一長鏈游離脂肪酸增溶劑、一種藥用油和一種表面活性劑。采用此配方則藥用化合物的溶解性提高，由此體內吸收情況得以改善。

本發明的還一個目的是提供一種特別適合于幾乎不溶于水和不被吸收的環肽化合物的配方。

本發明的另一個目的是提供一種上述的常規口服配方，其中各組份的特性可調整到最適宜活性藥用化合物。長鏈游離脂肪酸增溶劑的特性可根據含于配方中的特定藥用化合物來改變和調整。尤其是游離脂肪酸的不飽和度及鏈長度都可以改變。藥用油可在脂肪酸組成和鏈長度上做某種程度的改變以提高溶解度。其它賦形劑的稍微變動也許有優良的質量。

本發明的另一個目的是提供一種口服配方，該配方可使抗真菌化合物aureobasidin?A溶解，且通過口服給藥在動物體中產生高于其它口服配方的高的血漿濃度。此配方提供了良好的藥物代謝動力學曲線，這與改進化合物抗感染的效能相關。此配方最好以下述方式給藥(1)一種液體；(2)用一適宜用含水載體摻合或稀釋而形成乳液的液體；(3)一種成膠囊的化合物；或(4)吸附在固體基質中的脂質。

本發明還有一個目的就是提供一種可釋放有效量的活性成份而無令人不愉快味道的口服配方。

使用本發明的配方有許多優點。最為重要的是它提供了一個可釋放有效量的活性成份到達動物血液中的配方。因為活性成份通常不溶解在水溶液中，這種給藥方式在過去是困難的。