[發明專利]硝苯吡啶劑型的開發

在審

• 申請號: 95101400.5
• 申請日: 1995-02-14
• 公開（公告）號: CN1129103A
• 公開（公告）日: 1996-08-21
• 發明（設計）人: 李芳裕
• 申請（專利權）人: 永信藥品工業股份有限公司
• 主分類號: A61K31/44
• 分類號: A61K31/44;A61K9/00
• 代理公司: 柳沈知識產權律師事務所
• 代理人: 巫肖南

硝苯吡啶(Nifedipine)是一種具有抗鈣離子作用的心臟冠狀動脈擴張劑，可預防與治療急性心臟血管疾病及高血壓。其結構為二甲基-1，4-二氫化-2，6-二甲基-4-(硝苯基)-吡啶-3，5-草酸鹽(dime-thyl?1，4-dihydro-2，6-dimethyl-4-(nitrophenyl)-pyridine-3，5-dicarboxylate)的吡啶類化合物，美國藥典第22版收載的硝苯吡啶制劑為含該成份的膠囊劑型。而多年來硝苯吡啶制劑研究除發表在期刊外，還有些固體或液體制劑獲得專利；其中的固體制劑分別敘述于美國第3,784,684號專利揭示一種明膠雙層膠囊，美國第4,412,986號專利揭示含主成份與表面活性劑的粉末制劑，第4,978,533號專利揭示一種液態的明膠膠囊；英國第1,173,862號專利揭示一種小丸劑型，英國第1,456,618號專利揭示一種具有良好身體可利用率的固體劑型；利用溶媒及表面活性劑以增加硝苯吡啶溶解度的第2,822,882號德國專利；以非晶型的硝苯吡啶添加聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)或聚乙二醇(PEG)的歐洲公告第1,247號專利。然而不論英國第1,173,862號專利或美國第3,784,684號專利，均由于硝苯吡啶被吸收率低導致藥效不佳。這些制劑是將非晶型的硝苯吡啶，運用有機溶媒包覆聚乙烯基吡咯烷酮以增進其釋出率，然而這種包覆時間極長以致硝苯吡啶的晶粒遇水形成團塊，該配方在制程中無法獲得良好的顆粒。拜耳公司(bayer)的硝苯吡啶軟膠囊市售制劑硝苯吡啶(Adalat)是將硝苯吡啶溶于甘油(glycerin)之類的適當溶媒后充填于軟膠囊中。生產軟膠囊的設備，既需要較大的空間且無法用一般的充填機械代替此類制劑的制造，成本較高。

史客扶(SKF)公司早在1949年開發出一種以糖粒為蕊心，包層包覆少量藥物的控釋新劑型。之后，凡是以糖粒為蕊心，或以藥物為蕊心，再包覆上各種聚合物形成可供多次給藥(multiple?dose)的控釋劑型通稱為圓球粒(pellet)。而1986年的日本公開公報第61-148,114號先將羥基丙基纖維素硝苯吡啶細結晶混合物包覆于圓型載體，再用所制備的模擬胃液包覆在它表面制成控釋型藥丸。1986年國際協會專利第8,601,717號揭示，將含有10％聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)的乙醇溶液噴灑硝基吡啶晶體混合物，再將含聚甲基丙烯酸(Eudragit?L)的乙醇-丙酮溶液及滑石依次包覆，制成控釋劑型。1987年日本公開公報第62-145,014號將含有硝苯吡啶的羥基丙基纖維素乙醇溶液噴灑乙基纖維素顆粒的載體，制成緩釋劑型。1988年第3,639,073A1號德國專利揭示將硝苯吡啶、乙基纖維素混合物包覆于羥烷基纖維素(hydroxyalkyl?cellulose)、蔗糖和淀粉溶液以乙醇制成緩釋錠劑，或將圓球粒裝入硬明膠囊中制成緩釋型控釋錠。1989年歐洲專利第339,420號資料揭示含有二氫吡啶(dihydropyridine)衍生物和硝苯吡啶核心所制備的緩釋型控釋劑。1991年日本公開公報第3-206,039號揭示將硝苯吡啶、乙基纖維素(ethyl?cellulose)和羥基丙基甲基纖維素(hydroxypropylmethylcellulose)溶于含有乙醇的有機溶液，用噴霧方式包覆于晶狀纖維素制成緩釋型錠劑。1992年日本公開公報第4-103,525號揭示將溶解或懸浮于含有1.5％乙醇的硝苯吡啶以噴霧方式包覆于乳糖顆粒上制成緩釋型粉劑。

硝苯吡啶(Nifedipine)本身對水的溶解性差，但可溶于乙醇，而且對于光線極敏感，易受光破壞而分解。雖然許多公司運用傳統方法制備成固體制劑以及拜耳(bayer)公司的硝苯吡啶(Adalat)，似乎能克服有關光分解、溶解度問題，成為市售制劑如表(1)所示，并運用于臨床。雖然市售品的硬膠囊劑、固體制劑具有彌補軟膠囊易漏、易破、沾粘的缺點，事實上硝苯吡啶膠囊劑型依照美國藥典22版(USP.XXII)的規定，是用不含蛋白胨(persin)的模擬胃液測試溶液(simulated?gastric?fluid?TS)，進行溶離度試驗，明文規定應于20分鐘達到溶離率80％Q。然而市售的硬膠囊劑經采樣進行實驗，發現如圖(1)所示，難以達到理想的溶離效果，導致即使投與硝苯吡啶藥物卻因為溶離度的不佳而無法獲得緩減急性患者需求的效果。

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