[發明專利]用作腦啡肽酶和ACE抑制劑的新的2-取代的1，2-二氫化茚-2-巰基乙酰胺二硫化物衍生物

無效

• 申請號: 94194998.2
• 申請日: 1994-12-13
• 公開（公告）號: CN1142831A
• 公開（公告）日: 1997-02-12
• 發明（設計）人: G·A·夫利恩;D·W·貝特;A·M·瓦爾沙斯基;S·麥迪;J·F·夫倫克;J·H·凱恩
• 申請（專利權）人: 默里爾藥物公司
• 主分類號: C07K5/078
• 分類號: C07K5/078;A61K38/05
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所
• 代理人: 張元忠

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腦啡肽酶，或者更具體地，肽鏈內斷酶-24.11是一種哺乳動物胞外酶，它參與某些循環調節肽的代謝降解。該酶是Zn⁺²-金屬肽酶，它通過在疏水部分的氨基斷裂胞外酶而發揮作用，從而滅活調節信使的肽。

腦啡肽酶參與各種循環調節肽的代謝降解，這些肽包括內啡肽，例如β-內啡肽和腦啡肽，心房利鈉肽(ANP)以及其它循環調節肽。

內啡肽是天然的多肽，它可結合到大腦不同區域的嗎啡受體上，從而通過提高痛覺閾而產生鎮痛效果。內啡肽有多種包括，包括α-內啡肽、β-內啡肽，γ-內啡肽以及腦啡肽。腦啡肽，即甲硫氨酸腦啡肽和亮氨酸腦啡肽是大腦組織神經末梢、脊髓和胃腸道中的五肽。如同其它內啡肽一樣，腦啡肽通過結合大腦中的嗎啡受體而產生鎮痛效果。通過抑制腦啡肽酶而抑制了天然內啡肽和腦啡肽的代謝降解，因此產生強的內啡肽-或腦啡肽介導的鎮痛效果。腦啡肽酶的抑制可以用于患有急性或慢性疼痛的患者。腦啡肽酶的抑制也可以用于產生抗抑郁效果并且可以降低與鴉片或嗎啡給藥終止相關的戒斷癥狀的嚴重性。此外，抑制腦啡肽酶也可用于治療應激性腸道綜合癥。

ANP是指一類天然肽，它們參與血壓、鈉和水的自身穩定性調節。已發現ANP的長度從約21至約126個氨基酸不等，具有一個或多個17氨基酸二硫化物環序列(不同的氨基和羧基端序列連接到半胱氨酸部分)的普通結構特征。已發現ANP結合到不同組織的特定結合位點，包括腎、腎上腺、主動脈和親合力為約50pM至約500nM的血管平滑肌[Needleman，Hypertension?7，469(1985)]。此外，認為ANP可結合到大腦中的特定受體上，可能是作為一種神經調節劑和常規的外周激素。

ANP的生物性質包括強的利尿/促尿鈉排泄和血管擴張/低血壓作用以及對血管緊張肽原酶和醛固酮分泌的抑制作用[deBold，Science?230，767(1985)]。通過抑制腦啡肽酶而抑制了天然ANP的代謝降解，從而產生強ANP-介導的利尿、促尿鈉排泄、低血壓、醛固酮減少作用。腦啡肽酶的抑制可用于患有特征為體液、電解質、血壓、眼內壓、血管緊張肽原酶異常疾病的患者，或者醛固酮自身穩定性異常疾病，例如高血壓、腎病、醛固酮過少癥、心臟肥大、青光眼和充血性心力衰竭的患者。

另外，本發明化合物是血管緊張素轉化酶(ACE)抑制劑。ACE是一種肽基二肽酶，可催化血管緊張素I轉化為血管緊張素II。血管緊張素II是一種血管收縮劑，它也可刺激腎上腺皮質分泌醛固酮。因此，抑制ACE可用于患有高血壓和充血性心力衰竭的患者[參見William?W.Douglas，＂Polypeptides-Angiotensin，Plasma??Kinins，and?Others＂，第27章，inGoodman?and?Gillman＇s?the?Pharmacological?Basis?of?Therapeutics，第7版，1985，第652-3頁，MacMillan?Publishing?Co.，New?York，NewYork]。此外，已發現ACE抑制劑可用于治療識別障礙[德國申請第3901-291-A號，1989年8月3日出版]。