[發明專利]抑制肺動脈高血壓病的方法

無效

• 申請號: 94119744.1
• 申請日: 1994-12-19
• 公開（公告）號: CN1109753A
• 公開（公告）日: 1995-10-11
• 發明（設計）人: S·H·朱克曼
• 申請（專利權）人: 伊萊利利公司
• 主分類號: A61K31/445
• 分類號: A61K31/445;A61K31/38
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司
• 代理人: 譚明勝,王景朝

肺動脈高血壓是一類多病因的、嚴重威脅生命的疾病。病因包括：先天性肺、胸和膈膜異常，先天性或獲得性瓣膜疾病或心肌疾病、阻塞性肺疾病，這些病因也可能是自身免疫性疾病、脈管炎和基于膠原之疾病的一種并發癥（Rubin，Chest.104:236，1993）。肺動脈高血壓患者常常表現的癥狀包括呼吸困難、疲勞、暈厥和胸疼，肺動脈血壓升高并且在胸X射線照片中發現肺動脈隆凸、肺門脈管擴張和外周血管減少（Rich，Ann.Internal.Med.，107：216，1978）。

盡管肺動脈高血壓有多種病因，但原發性肺動脈高血壓似乎與自身免疫因素有關，并且肺動脈高血壓已報道為患者復合結締組織病、類風濕關節炎、斯耶格倫綜合征、全身性硬皮病和狼瘡的并發癥（Sato，Hum.Path.，24:199，1993）。就原發性肺動脈高血壓來說，女性的發病率比男性高1.7倍，在三十歲到四十歲之間尤為顯著（Rich，Ann.Internal.，Med.，107:216，1987）。育齡婦女原發性肺動脈高血壓病發病率增高，以及懷孕和口服避孕藥可以使臨床觀察的病情加重（Miller，Ann.Rheum.Dis.46:159，1987；以及Farhat等，JPET.，261：686，1992），指出了雌激素在疾病發展過程中的作用。在這一點上，Farhat等人證明雌二醇在灌注的大白鼠肺中可加強血管加壓藥對凝血噁烷的疾病模擬作用（J????PET，261：686，1992）。然而雌激素在肺動脈高血壓中的作用是復雜的，并且可能取決于疾病過程的病因，在注射野百合鹼吡咯（monocrotaline????pyrrole）引起的大白鼠肺動脈高血壓模型上（Reindel，Tox.Appl.pharm.，106:179，1990），明顯地見到進行性的肺動脈高血壓、右心室肥大以及大氣管和血管周圍間隙水腫，這些與觀察到的人的病理學相似。在這個模型上雌二醇的治療可減輕右心室肥大、防止間隙水腫生成（Farhat等，Br.J.Pharm.，110:719，1993）和減輕離體羊肺的血管缺氧收縮反應（Gordon等，J.Appl.physiol.，61:2116，1986）。

目前對肺動脈高血壓的治療還不夠得當。并主要依靠血管舒張藥、利尿藥和抗凝藥進行治療（Rubin，Drugs，43：37，1992；Palevsky，JAMA，265：1014，1991）。血管舒張藥只對少數原發性肺動脈高血壓患者有效，該藥并發的全身性低血壓反應限制了它的應用。正在應用的前列環素輸注和大劑量的鈣離子通道阻斷劑的療效也是有限的。血管舒張藥治療無效的患者已采用心-肺和單葉肺移植，然而，由于外科手術的發病率和死亡率，這個方法通常僅限于那些經過全力治療仍繼續惡化的患者。患者常常死于右心衰竭，那些出現右心衰竭體征的患者平均可活6-12個月（Rubin，Drugs，43：37，1992）。

因此肺動脈高血壓病具有治療不妥當、需要器官移植和預后不良的特征，因此，有尋找新的治療方法的必要。

本發明提供了抑制肺動脈高血壓病的方法，這些方法包括給需要這種治療的人施用有效劑量的式Ⅰ化合物或其藥學上適用的鹽或溶劑化物，

其中R¹和R³各自獨立地為H、-CH₃、（C₁-C₆烷基）或，這里Ar為任意取代的苯基，

R²系選自吡咯烷子基（pyrrolidino）、六亞甲基亞氨基和哌啶子基。

本發明涉及發現了一組經選擇的2-苯基-3-芳酰基苯并噻吩類（苯并噻吩類）式Ⅰ化合物可用于抑制肺動脈高血壓和控制其癥狀。本發明提供的治療和預防方法通過給需要這種治療的患者施用一定劑量的可有效地抑制肺動脈高血壓或控制其癥狀的式Ⅰ化合物或其藥學上適用的鹽或其溶劑化物來實施。

術語“抑制”包括其通常已接受的意義，包括阻止、防止、遏制和減慢、終止或逆轉所述癥狀的進程和嚴重性。因此，本發明方法包括治療和/或預防給藥兩個方面。

肺動脈高血壓病包括所有以增加肺血管血壓為特征的疾病，并且能增加產生與肺栓塞、心力衰竭、瓣膜疾病、慢性肺疾病和自身免疫有關的并發癥。

雷洛昔芬是本發明優選的化合物，它是其中R¹和R³為氫并且R²為1-哌啶基的式Ⅰ化合物的鹽酸鹽。