[發(fā)明專利]一種制備抗病毒藥物組合物的方法

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 94116469.1
• 申請(qǐng)日: 1990-05-14
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN1057443C
• 公開(kāi)（公告）日: 2000-10-18
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 默里·阿瑟·卡普蘭;羅伯特·凱文·佩隆;約瑟夫·巴拉德·博加達(dá)斯
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 布里斯托爾－邁爾斯斯奎布公司
• 主分類號(hào): A61K31/70
• 分類號(hào): A61K31/70;A61P31/12;A61P31/18
• 代理公司: 中國(guó)專利代理(香港)有限公司
• 代理人: 張?jiān)?/td>

本發(fā)明涉及一種制備抗病毒藥物組合物的方法，包括將次黃苷和胸苷衍生物鹽與稀釋劑充分混合制成片劑、膠囊或粉劑。

據(jù)認(rèn)為：病毒感染疾病是一個(gè)重要的醫(yī)學(xué)難題。隨著病毒感染疾病治療學(xué)的進(jìn)步，要求開(kāi)發(fā)出具有選擇性抗病毒作用的藥物，同時(shí)又不損害正常的細(xì)胞系。目前正在進(jìn)行廣泛研究的似乎具有一定選擇性的眾多抗病毒劑是核苷同系物。一般這些化合物的結(jié)構(gòu)類似天然存在的核苷類。無(wú)論是對(duì)嘌呤或嘧啶堿基，還是(或同時(shí))對(duì)糖體部分進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾均可得到合成修飾的核苷衍生物，當(dāng)后者參于病毒的核苷酸形成過(guò)程時(shí)，即起到干擾病毒核酸進(jìn)一步合成的作用。

這些抗病毒劑的有效性在于病毒酶(而不是宿主酶)將其選擇性地轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的核苷酸同系物，然后將后者轉(zhuǎn)化為三磷酸酯，繼之摻入病毒核苷酸。這種抗病毒作用過(guò)程的問(wèn)題是：只有在某些病毒株的酶幾乎不能促進(jìn)所述核苷同系物的磷酰化時(shí)，它們對(duì)這類病毒才有效。為有效地解決這一問(wèn)題，使完整的核酸同系物作為摻入病毒核的抗病毒體似乎具有十分重要的潛在意義。

Mitsuya和Broder在PCT申請(qǐng)WO?87101284中介紹了將2′，3′-二脫氧次黃苷用于對(duì)抗愛(ài)滋病。

Lin和Prusoff在EP?273,277中介紹了將2′，3′-二脫氧-2′，3′-二去氫胸苷用于治療由后病毒感染的病人。

在“Potential?Drugs?for?the?Treatment?of?AIDS”(Journalof?Antimicrobial?Chemotherapy，23，Suppl.A，35-46.(1989)一文中，Erik?De?Clercq.介紹了采用二脫氧核苷同系物抑制人類免疫缺陷病毒(HIV)感染的作用和細(xì)胞吞噬作用。

EP?287,313介紹了2′，3′-二脫氧-2′-氟代次黃苷(F-ddI)和其抗HIV作用。

本發(fā)明涉及下述化合物的水溶性很高的、穩(wěn)定的結(jié)晶鹽：2′，3′-二脫氧-2′，3′-二去氫胸苷(“D4T”)鹽：2′，3′-二脫氧次黃苷(“DDI”)鹽：和2′，3′-二脫氧-2′-氟代次黃苷(F-ddI)鹽：式中X是陽(yáng)離子，例如：Na，K或Mg。

本發(fā)明還涉及含有抗病毒有效量的上述鹽和生理上可以接受的固體、液體或氣體稀釋劑的藥用組合物。

另外，本發(fā)明還涉及治療溫血?jiǎng)游?例如，人)的方法，該方法包括給這類溫血?jiǎng)游锸┯每共《居行Я康纳鲜鳆}之一。

圖1是2′，3′-二脫氧次黃苷鈉的IR，

圖2是2′，3′-二脫氧次黃苷鈉的TGA。

圖3是2′，3′-二脫氧次黃苷鈉的DSC。

圖4是2′，3′-二脫氧次黃苷鈉的NMR。

圖5是2′，3′-二脫氧-2′，3′-二去氫胸芏鈉的IR。

圖6是2′，3′-二脫氧-2′，3′-二去氫胸苷鈉的TGA。

圖7是2′，3′-二脫氧-2′，3′-二去氫胸苷鈉的DSC。

圖8是2′，3′-二脫氧-2′，3′-二去氫胸苷鈉的X光衍射數(shù)據(jù)。

圖9是2′，3′-二脫氧-2′，3′-二去氫胸苷鈉的NMR。

圖10是2′，3′-二脫氧-2′，3′-氟代次黃苷鈉的IR。

圖11是2′，3′-二脫氧-2′，3′-氟代次黃苷鈉的NMR。

圖12是2′，3′-二脫氧-2′，3′-氟代次黃苷鈉的DSC。

圖13是2′，3′-二脫氧-2′，3′-氟代次黃苷鈉的TGA。

如上所述，本發(fā)明涉及2′，3′-二脫氧次黃苷，2′，3′-二去氫胸苷，以及2′，3′-二脫氧-2′-氟代次黃苷的無(wú)毒鹽，例如，含有Na，Li，K，Ca和Mg的鹽。這類鹽可以包括有機(jī)陽(yáng)離子，也可以包括其它適宜的陽(yáng)離子，例如，堿金屬或堿土金屬離子，或銨或季銨離子。優(yōu)選的鹽是鈉鹽。通過(guò)金屬氫氧化物與2′，3′-二脫氧次黃苷，2′，3′-二脫氧-2′，3′-二去氫胸苷或2′，3′-二脫氧-2′-氟代次黃苷反應(yīng)，可以制得金屬鹽。通過(guò)加入適宜的金屬離子，可以使難溶性金屬鹽從易溶鹽溶液中沉淀出來(lái)。

本發(fā)明化合物具有明顯的抗病毒作用，它們對(duì)下述病毒呈現(xiàn)出對(duì)抗作用，例如，將純性皰疹病毒I，單純性皰疹病毒II，巨細(xì)胞病毒，水痘帶狀皰疹病毒，流感病毒，牛痘，骨髓灰質(zhì)炎，風(fēng)疹，天花，牛痘，EB病毒，麻疹病毒，人類呼吸道病毒，乳頭病病毒，Sinbis病毒，除此之外，還可以對(duì)抗后病毒，例如，人類免疫缺陷病毒(HIV)。