[發明專利]恩丹西酮及其生理鹽的合成

無效

• 申請號: 94114311.2
• 申請日: 1994-12-29
• 公開（公告）號: CN1045437C
• 公開（公告）日: 1999-10-06
• 發明（設計）人: 吳國生;周文娟;陳國平;金雄民;錢淑芹;陳榮清;王淑芬
• 申請（專利權）人: 中國科學院上海有機化學研究所;常州第三制藥廠
• 主分類號: C07D403/06
• 分類號: C07D403/06
• 代理公司: 江蘇省專利事務所
• 代理人: 徐冬濤,邵元領

本發明涉及醫藥用的一種有機堿及其生理鹽的二水化合物的制備，該有機堿的化學結構用式〔Ⅱ〕表示：化學名為1,1,2,2,3-五氫-9-甲基-3-〔(2′-甲基咪唑基-1-)甲基〕-4-氧代咔唑，該堿的鹽酸鹽二水化合物的結構式表示於式[Ⅰ]，簡稱鹽酸恩丹西酮。本發明制備的該有機堿及其合格的生理鹽二水化合物作為選擇性5-羥基色胺(5-HT₃)受體的拮抗劑是強有效的。現在稱為5-HT₃受體包括5-HT₃,5-HT₃M′，或5-HT₃‘M-式’受體，過去對這類受體已有詳細的描述，例如在下列若干論文中：Fozard,et.al.,Eur.J.Pharmacol.,1979,59,195-210；Irelard,Straughan,Typers,Brit.J.Pharmacol.,1982,75,16；Humphrey,Neuropharm1984,23,1503-1570；Richardson?et.al.,Nature?1985,316,126-131；Bradlay?et.al.,Neuropharm?1986,25,563-576，已發現許多化合物是5-HT₃受體的有效拮抗劑，它們通常是氮雜雙環衍生物，苯甲酸衍生物或咪唑衍生物，在下列專利中揭示了這些化合物的結構式；它們是美國專利：2100259,2125398,2131420,2132189,2145416,2152049,2153821,和2169292。歐洲專利：111608,116255,158265,191562,210840,214772,219103,221702,226267,227215,230718,235878,242973,225545,220011,275669。澳大利亞專利：8767121。德國公開專利：3740352。日本公開特許：昭61-212521，昭62-77380，昭62-77381。中國專利申請號：85105643。

本項研究旨在發明批量生產恩丹西酮及其合格的生理鹽的新方法，提供有實用價值和經濟效益的生產工藝。

按照本專利提供制備式[Ⅰ]化合物的方法(A)，由式[Ⅱ]化合物或其含量大於30％的混合物被選擇性地吸附在弱酸性離子交換樹脂或硅膠上，而后采用鹽酸在固-液界面上進行成鹽反應，或由式[Ⅱ]化合物或其含量大於30％的混合物連續地加入到水-乙醇溶劑中，同時連續地通入氯化氫氣體，由此連續地獲得式[Ⅰ]的化合物。

按照本專利提供制備式[Ⅱ]化合物的方法(B)，在含水型混合溶劑中，通式為[Ⅲ]化合物在Lewis酸催化下迅速解離成可能結構式為[Ⅵ]的不穩定中間體和通式為[Ⅴ]的雜環胺，式[Ⅴ]中：R1,R2,R3,R4表示C_1-3的正烷基或異烷基或氫原子。中間體(Ⅵ)接著與2-甲基咪唑1,4加成，產生的中間過渡態[Ⅶ]，其首先生成化學結構式[Ⅷ]化合物，式[Ⅷ]化合物的C₃,C₄間的雙鍵處于順式位置，因此立即又轉化成能量上較穩定的反式位置，即為[Ⅷ]的酮式結構物，該酮式結構即是式[Ⅱ]化合物。

按照本專利提供的制備通式[Ⅲ]化合物的方法(C)，由咔唑-4-酮[Ⅳ]，和多聚甲醛及通式[Ⅴ]化合物的縮合反應，為加快反應，反應中應用了如AgNO₃,Cu₂X₂(X=Cl,Br,I),Cu(OAC)₂,Al₂O₃等固體Lewis酸催化劑或它們的混合型復合催化劑或鹽酸等無機酸，實施該制備方法時，可以是三種組分同時加入，也可以先不加入4H咔唑酮[Ⅳ]，讓多聚甲醛和通式[Ⅴ]胺類化合物先發生醛胺縮合反應，生成醛胺克分子比為1∶2的縮合物[Ⅸ],[Ⅸ]化合物同樣在酸性條件下與4H咔唑酮[Ⅳ]反應，生成通式[Ⅲ]化合物。