[發明專利]制備長效緩釋藥物膠囊的方法

無效

• 申請號: 92101216.0
• 申請日: 1992-03-02
• 公開（公告）號: CN1075871A
• 公開（公告）日: 1993-09-08
• 發明（設計）人: 宋存先;崔秀敏;王彭延
• 申請（專利權）人: 中國醫學科學院生物醫學工程研究所
• 主分類號: A61K9/58
• 分類號: A61K9/58;A61J3/07
• 代理公司: 天津市醫藥管理局專利代理事務所
• 代理人: 關永琴

本發明涉及制備藥物控釋制劑領域。

早在六十年代人們就對制備長效藥物膠囊進行了大量的動物試驗和臨床研究，歸納起來制備供皮下植入的長效藥物膠囊的方法有兩種，一種是美國人口理事會注冊的Norplant，它是用硅橡膠空心管裝入左旋18甲基炔諾酮，兩端封閉制成的膠囊，植入體內可抗生育5年，在應用中發現這種硅橡膠埋植劑存在的主要問題是膠囊本身不能在體內被降解吸收，藥物用盡后還需要再次動手術取出，需改進膠囊的降解吸收問題。另一種是A.Schindler在他最近的一篇專利（U.S4，702917）（1987）發明了聚己內酯微孔膠囊，即在聚己內酯中加入一種致孔劑，制成膠囊后再用某種只溶解致孔劑而不溶解聚己內酯的溶劑選擇性地抽取掉致孔劑，從而得到帶微孔的膠囊。但是這種膠囊制備工藝復雜，孔徑和孔隙度大小都難以控制，不能用自動化工業過程制作，限制了它的推廣應用。為了克服現有制備技術的缺點，我們設計了一種新的制備長效緩釋藥物膠囊的方法。

一種新的制備長效緩釋膠囊的方法，其特征是以5%-30%的比例，可加快藥物釋放的低分子量的增釋劑溶解在聚合單體中，再按照常規的方法使單體聚合成高分子量的聚合材料后，用熱壓法制成空心管，裝入藥物封閉管的兩端組成長效緩釋藥物膠囊。

本發明是采用我們稱為“分子通道”的方法達到增加藥物釋放速度的目的。它的優點是在聚己內酯基材中加入某種可使藥物快速穿透的物質，以分子形式分散在聚己內酯基質中，形成藥物釋放的“通道”。簡化了制作工藝，又解決了膠囊降解問題，可用于大規模工業化生產。

從理論上講，這類膠囊式緩釋劑屬于“擴散控制”釋放機理，即藥物穿過膠囊壁的速度控制著藥物釋放的速度。而藥物通過膜壁的過程主要有2個步驟：首先藥物溶解在膠囊的膜壁中，然后從膜內表面擴散到外表面，從而脫離外表面進入周圍液體中，藥物從單位長度的園柱型膠囊的釋放速度可用下列公式表示：

(dM)/(dt) ＝ (2πDeCs)/(ln（o.d/i.d）)

其中De為有效擴散系數

Cs為藥物在膜壁中的溶解度

o.d和i.d分別為膠囊空心管的內徑和外徑

[公式來源：Baker，R.W，in“Controlled??Release??of??Biologically??Active??Agents”A.C.Tanguary??and??R.E.Lacey，Eds.，Plenum，New??York，N.Y.1973，pp15-72]

從上述公式可知，藥物的釋放速度與膠囊壁中的溶解度成正比。本發明從這個原理出發，在膠囊基質中加入調釋劑，使其以分子形式分散在基質中，通過增加藥物溶解度和擴散速度，達到加快藥物釋放的目的。

本發明制成的膠囊，至少有兩種不同的組份組成，一種是構成膠囊主體結構的材料，我們稱為基質材料（以下簡稱基材），它可加工成所需的形狀，具有強度和韌性，在體內可長期維持膠囊的形狀不變，從而達到控制藥物長期緩慢釋放的目的，但藥物用盡后又可被體內降解吸收，不需再次手術取出。許多高分子量聚合物（一般分子量在6萬以上）都具有優良的強度、韌性和成型性，并且可被降解吸收的高聚物都可用做該膠囊的基材。性能最好的是聚己內酯、聚戊內酯、聚乳酸、聚乙醇酸等高分子聚內酯類。對這類聚合物來說分子量越大，藥物就越難溶解和穿透，釋放速度就越差。本發明的特點就是在高分子量聚酯基材中加入低分子量的第二組份，使它的含量在一個有限的范圍內以便不對整個結構的物理機械性能造成任何不良影響，它的存在又明顯地起到加快藥物釋放的作用。我們稱這第二組份為增釋劑，增釋劑的加入使膠囊具有較好的機械性能又有較快的藥物釋放速度，又可用簡便方法制成，從而達到了本發明的目的。可用作增釋劑的物質，最主要的特點是對藥物具有較高的溶解度和擴散系數，其次是在體液中穩定，不溶解。增釋劑的選擇可通過測定藥物在增釋劑/水兩相中的分配系數K值決定，K值越大，則其溶解度和擴散系數愈大。對于不同的藥物，有不同類型的增釋劑。對于甾體類抗生育藥物，許多中分子量聚醚，如聚乙二醇醚、聚環氧丙烷、Pluronic??F68都是很好的增釋劑。