[發(fā)明專利]苯并二氮雜衍生物

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 91105587.8
• 申請日: 1991-07-18
• 公開（公告）號: CN1059141A
• 公開（公告）日: 1992-03-04
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 佐藤良也;小河原孝友;井谷弘道
• 申請（專利權(quán)）人: 藤澤藥品工業(yè)株式會社
• 主分類號: C07D243/24
• 分類號: C07D243/24;C07D403/06;C07D403/12;C07D403/14;A61K31/55
• 代理公司: 中國專利代理有限公司
• 代理人: 汪洋

本發(fā)明涉及新的苯并二氮雜衍生物及其藥物上可接受的鹽。

更具體地，本發(fā)明涉及新的苯并二氮雜衍生物及其藥物上可接受的鹽，它們是縮膽囊肽（CCK）的拮抗劑，因此可用作下列疾病的治療劑和/或預(yù)防劑，這些疾病包括嘔吐、胰腺炎、食欲調(diào)節(jié)系統(tǒng)的疾病、疼痛、胰島瘤、胃輕癱、胰腺癌、膽囊疾病（如急性膽囊炎、結(jié)石等）、與腸平滑肌機能亢進有關(guān)的疾?。ㄈ鐟?yīng)激性腸綜合癥、括約肌痙攣等）、血胰島素過多、消化不良、惡心，等等。

本發(fā)明的苯并二氮雜衍生物可由下述的通式（Ⅰ）表示：

其中R¹是有一個或多個合適的取代基的雜環(huán)基，

或氰基，

R²是氫或鹵素，

R³是可有一個或多個合適的取代基的芳基，

R⁴是可有一個或多個合適的取代基的芳基、可有一個或多個合適的取代基的芳基（低級）鏈烯基、可有一個或多個合適的取代基的芳氨基、可有一個或多個合適的取代基的單雜環(huán)基、喹啉基、異喹啉基、噌啉基、吲哚基或喹喔啉基，以及

A是低級亞烷基，

其條件是，當(dāng)R⁴為吲哚基時，那么

（?。㏑¹是可有一個或多個合適的取代基的四唑基以及R³是鹵代苯基，或

（ⅱ）R¹是可有一個或多個合適的取代基的咪唑基，R³是鹵代苯基以及A是亞乙基。

根據(jù)本發(fā)明，新的苯并二氮雜衍生物可以通過下列圖解中所說明的方法進行制備。

方法1

其中R¹、R²、R³、R⁴和A各自如上述定義，

R¹_{a在其雜環(huán)中具有通式為（其中R⁶為亞氨基保護基）的被保護的亞氨基的雜環(huán)基，該雜環(huán)基可以有一個或多個合適的取代基，R¹b是在其雜環(huán)中具有通式為的亞氨基的雜環(huán)基，該雜環(huán)基可以有一個或多個合適的取代基，}

R⁴_{a是帶有硝基的芳基（低級）鏈烯基，}

R⁴_{b是帶有氨基的芳基（低級）鏈烯基以及}

X是酸基。

起始化合物（Ⅱ）和（Ⅳ）可以通過下列方法進行制備。

方法A

其中R¹、R²、R³、R⁴和A各自如上述定義，并且R⁷是受保護的氨基。

起始化合物（Ⅶ）或其鹽可以通過下文所述的制備1-3、6和7中公開的方法或與此類似的方法進行制備。

對于目的化合物（Ⅰ），如果化合物（Ⅰ）在R¹中具有通式為

的基團，那么該基團也可以互變異構(gòu)形式存在，這種互變異構(gòu)平衡可以通過下面的圖解表示。

上面的兩種互變異構(gòu)體均包括在本發(fā)明范圍之內(nèi)。在本說明書和權(quán)利要求中，為方便起見，將包含這種互變異構(gòu)體基團的化合物用式（A）基團的一種方式來表示。

此外，如果化合物（Ⅰ）在R¹中具有通式為

的基團，那么該基團也可以互變異構(gòu)形式存在，這種互變異構(gòu)平衡可以通過下面的圖解表示。

上面的兩種互變異構(gòu)體均包括在本發(fā)明范圍之內(nèi)。在本說明書和權(quán)利要求中，為方便起見，將包含這種互變異構(gòu)體基團的化合物用式（C）基團的一種方式來表示。

目的化合物（Ⅰ）的合適的藥物上可接受的鹽為常用的無毒鹽，包括金屬鹽例如堿金屬鹽（如鈉鹽、鉀鹽等）和堿土金屬鹽（如鈣鹽、鎂鹽等）、銨鹽、有機堿鹽（如三甲胺鹽、三乙胺鹽、吡啶鹽、甲基吡啶鹽、二環(huán)己胺鹽、N，N′-二芐基乙二胺鹽等）、有機酸鹽（如乙酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、甲酸鹽、甲苯磺酸鹽、三氟乙酸鹽等）、無機酸鹽（如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽等）、帶有氨基酸（如精氨酸、天冬氨酸、谷氨酸等）的鹽，等等。

在本說明書的上面和下面的描述中，包括在本發(fā)明范圍之內(nèi)的合適的實施例及各種定義的說明被詳細解釋如下。