[發(fā)明專利]制備取代的吲哚酮衍生物的改進(jìn)方法

無效

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• 申請日: 1991-04-16
• 公開（公告）號: CN1027892C
• 公開（公告）日: 1995-03-15
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 羅伯特·賈爾斯;蒂莫菲·C·瓦爾斯格羅夫
• 申請（專利權(quán)）人: 史密絲克萊恩及法國實(shí)驗所
• 主分類號: C07D209/34
• 分類號: C07D209/34
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司
• 代理人: 田舍人,盧新華

本發(fā)明涉及制備取代的吲哚酮衍生物的一種改進(jìn)方法。該吲哚酮衍生物在歐洲專利0113964-B中被認(rèn)為可用于心血管病治療;在歐洲專利299602-A中被認(rèn)為可用于治療帕金森病。

先有技術(shù)中已有關(guān)于取代的吲哚酮衍生物的制備方法的描述，例如在歐洲專利133964-B和300614-A1中。具體地說，歐洲專利300614-A1描述了制備下述結(jié)構(gòu)式（A）化合物的一系列步驟，結(jié)構(gòu)式（A）如下：

其中，R尤其是氫或C_1-4烷基;n是1至3。所述方法的最后一步包括用胺取代前體化合物（B）中的鹵素離去基。式（B）如下：

其中X是鹵素。

本發(fā)明提供歐洲專利300614-A1所述反應(yīng)順序的改進(jìn)方法，首先提供了制備結(jié)構(gòu)式（Ⅰ）化合物的方法。結(jié)構(gòu)式（Ⅰ）化合物如下：

其中n是1至3，R是氫或C_1-4烷基，該方法包括使結(jié)構(gòu)式（Ⅱ）化合物與分子式為HNR₂（其中R與結(jié)構(gòu)式（Ⅰ）中的相同）的胺反應(yīng)，接著隨意地生成鹽。結(jié)構(gòu)式（Ⅱ）如下：

其中n是1至3，R′是C_1-4烷基、苯基或取代的苯基。

基團(tuán)R中有一個是氫，另一個是氫或C_1-4烷基較為適宜;最好兩個R基團(tuán)都是C_1-4烷基、尤其是丙基。n是1至3較為適宜，最好是2。

R′是C_1-4烷基如甲基、苯基或取代的苯基（如對甲苯基）較為適宜，最好是對甲苯基。

反應(yīng)可在多種溶劑中和較高的溫度下進(jìn)行。最好在水中和約80～90℃進(jìn)行。

結(jié)構(gòu)式（Ⅱ）化合物是一種新化合物，其本身構(gòu)成了本發(fā)明的又一個方面。

我們驚奇地發(fā)現(xiàn)上述反應(yīng)能夠以比歐洲專利300614-A所述的先有技術(shù)方法更高的產(chǎn)率提供所需產(chǎn)物。在先有技術(shù)中鹵素離去基被胺取代。

更具體地說，我們發(fā)現(xiàn)，例如由相應(yīng)前體（Ⅱ）（其中離去基是溴而不是OSO₂R′）制備4-[2-（二正丙氨基）乙基]-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮鹽酸鹽（（Ⅰ），n＝2，R＝正丙基）時，可得到約60%的孤立產(chǎn)率。而對于由離去基是氧的結(jié)構(gòu)式（Ⅱ）化合物制備時產(chǎn)率達(dá)87%。

從歐洲專利300614-A所公開的先有技術(shù)或一般的先有技術(shù)知識無法預(yù)期產(chǎn)率會有如此大的提高。

如上所述，本方法特別適用于制備化合物4-[2-（二正丙氨基）乙基]-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮鹽酸鹽（國際非專利藥名（INN）：ropinirole），它可以用來治療帕金森病（歐洲專利299-602-A）。此外，當(dāng)用它來制備本發(fā)明化合物（尤其是ropinirole）時，制備化合物（Ⅱ）的過程必須經(jīng)過重要的中間體，這些中間體本身構(gòu)成了本發(fā)明的另一個方面。具體地說，化合物（Ⅱ）可以通過下述路線制備：

（a）R²COCl，ZnCl₂，CH₂Cl₂-10-0°;C₆H₁₂N₄，IMS，△;50%aq.AcOH，△;Na₂S₂O₅，IMS，H₂O，CH₂Cl₂，NaHCO₃，5-12℃;

（b）NaOMe，MeNO₂，MeOH，O°;MeOH/H₂O，HCl;

（c）FeCl₃，AcCl，CH₂Cl₂;

（d）NaH₂PO₂，10%Pd/C，EtOAc/H₂O;

（e）NaOH，MeOH/H₂O，△;

（f）R¹SO₂Cl/吡啶

在上述路線中，R′和n與式（Ⅱ）的相同;R²可以是例如C_1-4烷基，尤其是甲基、苯基或取代的苯基。起始化合物（C）是已知的，或者可以按標(biāo)準(zhǔn)方法制備。例如，可以從市場上買到n是2的起始化合物（C）（即異苯并二氫吡喃），用其制備優(yōu)選的n是2的結(jié)構(gòu)式（Ⅱ）化合物