[發(fā)明專利]制備3R，4R-乙基-[(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-2-吡咯烷酮的N-取代的衍生物的方法無效
| 申請?zhí)枺?/td> | 90109110.3 | 申請日： | 1990-11-13 |
| 公開（公告）號： | CN1026589C | 公開（公告）日： | 1994-11-16 |
| 發(fā)明（設(shè)計）人： | 帕梅拉·阿爾包 | 申請（專利權(quán)）人： | 阿勒根公司 |
| 主分類號： | C07D403/06 | 分類號： | C07D403/06;A61K31/415;//;20726;23364) |
| 代理公司： | 中國專利代理(香港)有限公司 | 代理人： | 王景朝,馬崇德 |
| 地址： | 美國加利*** | 國省代碼： | 暫無信息 |
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| 摘要： | |||
| 搜索關(guān)鍵詞： | 制備 乙基 甲基 咪唑 吡咯烷酮 取代 衍生物 方法 | ||
本發(fā)明涉及具有有價值的藥理性質(zhì)的新化合物。更具體地講，本發(fā)明涉及新的具有藥物活性的3R，4R-乙基-[（1-甲基-1H-咪唑-5-基）]甲基-2-吡咯烷酮的N-取代的衍生物。
用于制備本發(fā)明化合物3R，4R-乙基-[（1-甲基-1H-咪唑-5-基）甲基]-2-吡咯烷酮的母體化合物在技術(shù)上是已知的，并且與其它具有相同基本結(jié)構(gòu)的1-烷基取代的衍生物一起公開于美國專利3，470，197中。其中它和某些衍生物據(jù)說可用作抗青光眼劑。Koda等人在J.Pharm.Sciences，62，2021（1973）中介紹了某些具有膽堿能活性的美國專利3，470，197的化合物。
在結(jié)構(gòu)上，該母體化合物與可制備它的相應(yīng)的內(nèi)酯有關(guān)。該內(nèi)酯是一種已知的抗青光眼劑：3S，4R-3-乙基-4-[（1-甲基-1H-咪唑-5-基）]-3，4-二氫-2（3H）-呋喃酮（毛果蕓香堿）。經(jīng)病人眼睛局部給藥后，兩種化合物都是通過睫肌的收縮降低眼內(nèi)壓，并且同時也造成虹膜肌的收縮，這將導(dǎo)致病人眼睛的孔徑縮小（瞳孔縮小）。毛果蕓香堿是一種光學(xué)活性的（3S，4R）化合物，它與異毛果蕓香堿，光學(xué)活性的反式異構(gòu)體（3R，4R）是立體異構(gòu)的。盡管毛果蕓香堿是一種青光眼治療中常用的房水循環(huán)增強藥物，但它的使用有限，因為其作用時間短。我們的主要目的是尋找比毛果蕓香堿具有更持久的作用時間和改善的角膜滲透的毛果蕓香堿類似物。
本發(fā)明涉及新的在吡咯烷酮的氮上帶有羧基酯型親脂部分的羰基3R，4R-乙基-[（1-甲基-1H-咪唑-5-基）甲基]-2-吡咯烷酮衍生物。更具體地講，本發(fā)明涉及新的式（Ⅰ）的N-取代的羰基3R，4R-乙基-[（1-甲基-1H-咪唑-5-基）甲基]-2-吡咯烷酮衍生物及其可藥用的酸加成鹽：
其中R是可任意取代的烴基。
另一方面，本發(fā)明涉及制備式（Ⅰ）化合物（其中R如上所定義）或其可藥用的酸加成鹽的方法，即將式（Ⅱ）的外消旋或光學(xué)活性的化合物或其酸加成鹽與合適的N-酰基化劑反應(yīng)。
如果需要，可將所得的化合物轉(zhuǎn)化為其可藥用的鹽，或由所得的酸加成鹽游離出來。如果使用外消旋的起始化合物，則得到外消旋體形式的式（Ⅰ）化合物，該外消旋體可用本領(lǐng)域的已知方法[Jacques，J.;Collet，A.;Wileu，S.H.“對映體、外消旋體和拆分”;Wiley????NY1981]拆分為相應(yīng)的對映體。
新的式（Ⅰ）化合物是有效的眼降壓藥，它們可用作抗青光眼劑。它們也可用于治療所謂的干眼，并表明具有高于母體化合物的局部活性。因此，另一方面，本發(fā)明涉及含有這些化合物或其可藥用的鹽作為活性成分的藥物組合物。
圖1a表示1%的實例12化合物溶液對兔孔徑的影響。
圖1b表示1%的實例12化合物溶液對兔眼內(nèi)壓的影響。
圖2表示1%毛果蕓香堿溶液對兔孔徑的影響。
圖3表示0.5%的實例12化合物溶液對猴（owl??monkeys）眼內(nèi)壓的影響。
圖4a表示1%的實例13化合物溶液對兔孔徑的影響。
圖4b表示1%的實例13化合物溶液對兔眼內(nèi)壓的影響。
合成式（Ⅰ）化合物（R如上述定義的起始化合物是3R，4R-乙基[（1-甲基-1H-咪唑-5-基）甲基]-2-吡咯烷酮[式（Ⅱ）]，它可通過使毛果蕓香堿與氨于合適的惰性溶劑中在美國專利3，470，197所述的條件下反應(yīng)進(jìn)行制備。優(yōu)選的溶劑是氨本身。該反應(yīng)是單步反應(yīng)并且在高壓釜或高壓反應(yīng)器中方便地進(jìn)行。
按照本發(fā)明，使式（Ⅱ）的外消旋或光學(xué)活性化合物或其酸加成鹽N-酰基化，得到所要的式（Ⅰ）的N-取代衍生物。
較好的是使式（Ⅱ）化合物與式（Ⅲ）的鹵代-或氰基甲酸酯反應(yīng)，或與式（Ⅳ）的酸酐反應(yīng)
其中R如上述定義，
X是鹵素或氰基，
R′是與R相同或不同的可任意取代的烴基團(tuán)，兩個反應(yīng)均在堿存在下進(jìn)行。
或者，式（Ⅱ）化合物的酰基化也可用適當(dāng)?shù)幕钚怎セ蛱妓狨ダ缡剑á酰┑腛-對硝基苯基碳酸酯進(jìn)行，
其中R具有與上述相同的定義。
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