[發明專利]旋光活性4-羥基-8-(3-低烷氧基-4-苯基亞磺?；交?吡唑并[1，5-α]-1，3，5-三嗪或其鹽的制法

無效

• 申請號: 90107308.3
• 申請日: 1990-08-24
• 公開（公告）號: CN1028528C
• 公開（公告）日: 1995-05-24
• 發明（設計）人: 橋本謹治;稻井正敏
• 申請（專利權）人: 株式會社大制藥工場
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04;A61K31/53;//;25100;23100)
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司
• 代理人: 馬崇德

本發明涉及旋光活性4-羥基-8-（3-低烷氧基-4-苯基亞磺酰苯基）吡唑并[1，5-a]-1，3，5-三嗪的堿土金屬鹽，以及制備該旋光活性化合物及其鹽的方法。

眾所周知，4-羥基-8-（3-低烷氧基-4-苯基亞磺酰苯基）吡唑并[1，5-a]-1，3，5-三嗪是有用的藥物化合物。有人推薦了將這些化合物進行旋光拆分的方法，即采用旋光活性柱的色譜技術。這一方法中，為了淋洗出1克所需化合物，需要大量體積即約1，300至1，600升的溶劑。因此，要以生產規模將該化合物的旋光活性形式進行餾分分離，涉及許多技術困難，所以，需要大量時間和成本。據本發明人所知，除了上面提到的色譜技術以外，沒有其它有關旋光拆分方法的報導。

已經知道，對于幾乎不溶解的化合物，可以通過將其轉變為一種堿金屬鹽或其它鹽便可增加其溶解度，但對上述三嗪化合物的外消旋體，幾乎不能通過將其轉變為堿金屬或堿土金屬鹽來使其溶解。換句話說，很難將此化合物加工成為（例如）可注射用溶液，這樣就嚴重地限制了它在藥物方面的應用。

本發明的一個目的是提供一種以低成本和短時間來生產和分離一種旋光活性三嗪化合物的新方法，具體地說，就是用不對稱合成法制備該化合物。

本發明的另一個目的是提供上述旋光活性三嗪化合物的鹽，它克服了上述加工成藥物產品時的困難。

由于本申請人在這一技術領域進行刻苦勤奮的研究，結果他們成功地完成了后面所述的不對稱合成方法，并且發現所得旋光活性化合物的某些鹽類表現良好的溶解性能，從關于通常外消旋化合物的鹽的知識，是無法預料到這種溶解性能的。

因此，按照本發明，提供了下式所示的旋光活性的4-羥基-8-（3-低烷氧基-4-苯基亞磺酰苯基）吡唑并[1，5-a]-1，3，5-三嗪化合物的堿金屬鹽或堿土金屬鹽，

式中R為低級烷氧基。

根據本發明，進一步提供了生產上式（1）所示旋光活性形式的三嗪化合物或上述旋光活性化合物的堿金屬鹽或堿土金屬鹽的方法，該方法包括在一種下式（3）所示的旋光活性的環狀化合物存在下，使式（2）所示4-羥基-8-（3-低烷氧基-4-苯基硫代苯基）吡唑并[1，5-a]-1，3，5-三嗪與一種含鹵氧化劑反應，并且或者將反應物用水或金屬氫氧化物處理，或者將反應物加熱處理，如果需要的話，接著使反應產物與堿金屬氫氧化物或堿土金屬氫氧化物反應而生成鹽。

式中R為低級烷氧基，

式中R′為低級烷基，苯基或苯基低級烷基。

本發明進一步涉及生產旋光活性的4-羥基-8-（3-低烷氧基-4-苯基亞磺酰苯基）吡唑并[1，5-a]-1，3，5-三嗪化合物或該化合物的堿金屬鹽或堿土金屬鹽的方法，該方法包括用只由一種旋光活性形式的上述三嗪化物組成的成晶種接種到三嗪化合物（1）的外消旋混合物的溶液中，以引起相應旋光形式結晶，并分離所得晶體，如果需要，接著用堿金屬氫氧化物或堿土金屬氫氧化物處理分離出的晶體，得到鹽。

在上述各結構式中，R′表示的低級烷基包括甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，叔丁基，戊基，異戊基，2，2-二甲基丙基，1-甲基丁基，己基，4-甲基戊基，3-甲基戊基，2-甲基戊基，1-甲基戊基，3，3-二甲基丁基，2，2-二甲基丁基和1，3-二甲基丁基等。苯基-低級烷基包括芐基，α-苯乙基，β-苯乙基，1-苯基丙基，2-苯基丙基，3-苯基丙基，1-甲基-1-苯基乙基，1-甲基-2-苯基乙基，1-苯基丁基，2-苯基丁基，3-苯基丁基，4-苯基丁基，1-甲基-1-苯基丙基，1-甲基-2-苯基丙基，2-甲基-2-苯基丙基，1-甲基-3-苯基丙基，1-苯基戊基，2-苯基戊基，3-苯基戊基，4-苯基戊基，5-苯基戊基，1-甲基-1-苯基丁基，1，2-二甲基-1-苯基丙基，1-甲基-2-苯基丁基，1，2-二甲基-1-苯基丙基，1-甲基-2-苯基丁基，1-甲基-3-苯基丁基，1-甲基-4-苯基丁基，2-甲基-2-苯基丁基，2-甲基-3-苯基丁基，2-甲基-4-苯基丁基，3-甲基-3-苯基丁基，1-苯基己基，2-苯基己基，3-苯基己基，4-苯基己基，5-苯基己基，6-苯基己基，1-甲基-1-苯基戊基，1-乙基-1-苯基丁基，1-甲基-2-苯基戊基，1-甲基-3-苯基戊基，1-甲基-4-苯基戊基，1-甲基-5-苯基戊基，2-甲基-2-苯基戊基，3-甲基-2-苯基戊基，3-乙基-2-苯基戊基，和4-甲基-4-苯基戊基等。