[發(fā)明專利]制備5-取代-3-糠醛的方法

無效

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• 申請日: 1989-10-18
• 公開（公告）號(hào): CN1023802C
• 公開（公告）日: 1994-02-16
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 加里·C·M·李
• 申請（專利權(quán)）人: 阿勒根公司
• 主分類號(hào): C07F7/08
• 分類號(hào): C07F7/08;C07F7/22;C07D307/48
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司
• 代理人: 林玉貞

本發(fā)明涉及一種制備5-取代-3-糠醛的新方法。這些化合物用作制備藥物活性的呋喃酮的中間產(chǎn)品。例如5-三烷基甲硅烷基-3-糠醛用來制備具有抗炎活性的manoalide和manoalide類化合物的中間產(chǎn)品。

由Comins等人在有機(jī)化學(xué)雜志52：104-109（1987）中報(bào)道3-糠醛的金屬取代物（鋰化）在二位具有高的區(qū)域選擇性。

由Goldsmith等人于Tetrahedron????letters????24：5835-5838（1983）中報(bào)道首先用苯基氫硫基團(tuán)來封閉3-羥基甲基呋喃的2-位，然后，引入三甲基甲硅烷基基團(tuán)進(jìn)入5-位，并從2-位除去苯基氫硫基來制備5-三甲基甲硅烷基-3-羥基甲基呋喃。由Katsumura等人于Tetrahedron????Letters26：5827-5830（1985）中在合成manoalide中采用的這種多步法來制備5-三甲基甲硅烷基-3-羥基甲基呋喃，然后氧化上述產(chǎn)物而得到5-三甲基甲硅烷基-3-糠醛。

本發(fā)明涉及一種制備5-取代-3-糠醛化合物的新方法，這種方法可以在單缸過程中來加工完成，而沒有中間產(chǎn)品析出。從上述現(xiàn)有技術(shù)的揭示中，不能預(yù)料在本發(fā)明的方法中，金屬取代發(fā)生在3-糠醛的5-位上，5-取代的-3-糠醛是從3-糠醛制備而不用封閉2-位。

本發(fā)明的方法可描述如下：

一種制備5-取代的-3-糠醛的方法，其分子式為：

式中E是親電子基團(tuán)，該方法包括3-糠醛和

（1）鋰銑嗎啉反應(yīng)，接著和

（2）次一丁基鋰反應(yīng)，再接著和

（3）親電子試劑反應(yīng)。

本發(fā)明中典型的親電子基團(tuán)（E）是三烷基甲硅烷基;三烷基甲錫烷基;C_1-20烷基;C_1-20鏈烯基或是炔基，所說的，雙鍵或三鍵在C₂或大于C₂的碳基團(tuán)上;或在苯環(huán)上由鹵素，低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基，N-烷基氨基甲酰基，烷基巰基，苯基巰基或鏈烷酰基任意取代的苯甲基。

本發(fā)明的方法可以采用的親電子試劑的實(shí)例是鹵化物、醛、酮、異氰酸酯、環(huán)氧化物、二硫化物和酯。

在本發(fā)明的方法中可以采用的特定的親電子試劑是：

三甲基甲硅烷基氯化物

三乙基甲硅烷基氯化物

叔-丁基二甲基-甲硅烷基氯化物

三丁基甲錫烷基氯化物

1-碘辛烷

2-十一烷酮

4-溴代苯甲醛

1-己醛

本發(fā)明的方法可按下述進(jìn)行：

將3-糠醛加入鋰酰嗎啉溶液中，該溶液按下述制得：在一適合的溶劑中，如四氫呋喃中，在一惰性氣體下如氬氣，降低溫度使正-丁基鋰（在一惰性溶劑如己烷中）同嗎啉反應(yīng)而得到鋰酰嗎啉溶液。大約15-30分鐘后，將在溶劑如環(huán)己烷中的仲-丁基鋰加入，降低溫度攪拌反應(yīng)混合物約1-8小時(shí)，然后加入親電子試劑。連續(xù)攪拌8-40小時(shí)，最好10-20小時(shí)，同時(shí)使反應(yīng)混合物的溫度上升到室溫。上述提到的降低的溫度大約為-78℃。

由Katsumura等人描述了5-取代的-3-糠醛作為中間產(chǎn)品的使用，如上所述，他們在合成manoalied及manoalide類化合物中使用5-三甲基甲硅烷基-3-糠醛。具有抗炎活性的Manoalied類化合物也是由5-取代-3-糠醛同烷基鎂溴化物和乙酐反應(yīng)而制得2-三甲基甲硅烷基-4-α-乙酸基烷基呋喃。該產(chǎn)物用純氧處理得到4-α-乙酸基烷基-5-羥基-2（5H）-呋喃酮。

本發(fā)明的方法為下列實(shí)例證明但不限于下列實(shí)例。在下文中溫度均為攝氏溫度。

實(shí)例1

5-三甲基甲硅烷基-3-糠醛。

將正-丁基鋰（2.5M己烷溶液;28.8毫升，72毫摩爾）在氬氣下于-78°加入到溶于四氫呋喃（700毫升）的嗎啉（6.28毫升，72毫摩爾）溶液中。20分鐘后，加入3-糠醛（7.0克，72毫摩爾），再20分鐘分，將仲-丁基鋰（1.3M環(huán)己烷溶液;55.4毫升，72毫摩爾）滴入，于-78°下連續(xù)攪拌7小時(shí)后，加入三甲基甲硅烷基氯化物（27毫升，216毫摩爾）。連續(xù)攪拌過夜（14小時(shí)）同時(shí)使冷浴升至室溫。溶液中注入含冰10%的（V/V）鹽酸（200毫升），然后在0°下攪拌10分鐘，分層。用二乙基醚萃取水相。全部有機(jī)相混合，干燥（硫酸鎂）和蒸餾后得到一種淡棕色油。再使用2%乙基醚/己烷在二氧化硅上通過閃色譜分離提純上述油，通過蒸餾而得到Rf約為0.30（二氧化硅，10%乙基醚/己烷）的分餾物的淡黃色油的標(biāo)題醛。