[發(fā)明專利]鬼臼乙叉甙-2-二甲氨基化合物鹽酸鹽二水合物結晶的制備方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 89108575.0
• 申請日: 1989-11-16
• 公開（公告）號: CN1023121C
• 公開（公告）日: 1993-12-15
• 發(fā)明（設計）人: 伊澤孝夫;藤井正;筑井幸雄;大朏和男
• 申請（專利權）人: 日本化藥株式會社
• 主分類號: C07H17/04
• 分類號: C07H17/04;A61K31/70
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利代理部
• 代理人: 唐躍

本發(fā)明有關4′-去甲表鬼臼脂素9-（4，6-氧-乙叉基-2-二甲氨基-2-去氧-β-D-吡喃葡糖甙（在下文指鬼臼乙叉甙-2-二甲氨基化合物）的鹽酸化物二水合物結晶，該化合物具有效的抗癌活性。本發(fā)明也包括鬼臼乙叉甙-2-二甲氨基化合物鹽酸鹽二水合物結晶的制備方法。

鬼臼乙叉甙-2-二甲氨基化合物及其鹽酸鹽在EP-A-0196618上已發(fā)表〔日本專利申請KOKAI（公開）號，61-227590〕。該化合物具有效的抗癌活性，并期望其作為制癌劑有效。

然而，鬼臼乙叉甙-2-二甲氨基化合物及其鹽酸鹽易吸潮。就其鹽酸鹽而言，有一個缺點，當用丙酮，甲醇或類似的有機溶劑制備鹽酸鹽時，這些溶劑會殘留在鹽酸鹽結晶中（0.3至5%）。

鬼臼乙叉甙-2-二甲氨基化合物作為藥用時，這些存留的有機溶劑便成為問題。吸濕性在設計藥用制劑時也成為問題。

作為對既無有機溶劑污染，又無吸濕性的，適于藥用制劑的鬼臼乙叉甙-2-二甲氨基化合物廣泛研究的結果，本發(fā)明者完成了本發(fā)明工作。

因此，本發(fā)明的目的之一是提供一個新的鬼臼乙叉甙-2-二甲氨基化合物鹽酸鹽二水合物結晶，該化合物不含有機溶劑，且不具吸濕性，又適于藥用制劑。

本發(fā)明的另一個目的是提供一個新的生產鬼臼乙叉甙-2-二甲氨基化合物或其鹽的方法。

圖1為鬼臼乙叉甙-2-二甲氨基化合物鹽酸鹽二水合物γ型結晶的x-衍射圖。圖2為鬼臼乙叉甙-2-二甲氨基化合物鹽酸鹽二水合物β型結晶的x-衍射圖。圖3為無水鬼臼乙叉甙-2-二甲氨基化合物鹽酸鹽的x-衍射圖。

〔A〕鬼臼乙叉甙-2-二甲氨基化合物鹽酸鹽二水合物結晶的制備

本發(fā)明所及鬼臼乙叉甙-2-二甲氨基化合物鹽酸鹽二水合物結晶的生產方法如下。

即，本發(fā)明者發(fā)現(xiàn)通過將含有有機溶劑的確實無水的鬼臼乙叉甙-2-二甲氨基化合物懸浮在水里，將其轉化成鬼臼乙叉甙-2-二甲氨基化合物鹽酸鹽二水合物的結晶，該化合物分子式表示如下〔Ⅰ〕：

·HCl·2H₂O[Ⅰ]

由此可得到確實不含有機溶劑的、高純度的結晶，至此完成本發(fā)明。

本發(fā)明可詳述如下。一般情況下，鬼臼乙叉甙-2-二甲氨基化合物鹽酸鹽的結晶可通過將游離的鬼臼乙叉甙-2-二甲氨基化合物溶于有機溶劑，如丙酮，甲醇或類似的溶劑，然后將氯化氫氣體通入溶液而得到。該鹽酸鹽即使經(jīng)過干燥，也含有如丙酮或甲醇等用于制備鹽酸鹽的有機溶劑。這些有機溶劑，用通常的干燥方法不能除去。例如升高干燥溫度，延長干燥時間，將結晶碾成粉末，然后再干燥粉末等等。另外，由于該鹽酸鹽有吸濕性，因此，給準確測定鬼臼乙叉甙-2-二甲氨基化合物的含量造成困難。這些都是該化合物作為藥用制劑的原料存在的問題。根據(jù)本發(fā)明的方法，含有有機溶劑，如丙酮，甲醇等的結晶，被懸浮在水里，至少大約2倍量（體積/重量），較好比例約3至30倍量（體積/重量），更好的比例約5至10倍量（體積/重量），溫度約為0至40℃，較好溫度約為5至35℃，至少數(shù)分鐘，較好時間約為0.2至幾小時，更好的時間約為0.3至1.6小時。

通過如此處理，一種類型的該鹽酸鹽二水合物結晶（β型結晶）可以形成。該結晶的過濾有些困難。因此，如果需要且有必要的話，該結晶可通過下法處理，而得到另一種類型的該鹽酸鹽二水合物的結晶（γ型結晶）。即，β型結晶可通過攪拌β型結晶的懸浮液，其溫度高于20℃，較好溫度約為30至80℃，更好的溫度約為40至60℃，約0.5至5小時，較好時間約為1至2小時，從而將其轉化成鬼臼乙叉甙-2-二甲氨基化合物鹽酸鹽二水合物的γ型結晶，它能被容易地過濾。冷卻懸浮液溫度約為5至10℃，然后過濾結晶，真空下干燥該結晶（25至30℃，5小時）。

在常規(guī)的操作技術中，最后一步所使用的有機溶劑，有相當?shù)牧看媪粼诮Y晶中，無論怎樣改變干燥條件，殘存的有機溶劑都不能被除去（表1），并且所得結晶在空氣中易吸潮（表2）。據(jù)此，通過以前的工藝方法得到的結晶不適用于藥用制劑。然而根據(jù)本發(fā)明，含有有機溶劑的鬼臼乙叉甙-2-二甲氨基化合物鹽酸鹽可以通過將其懸浮在水中，容易地轉化成二水合物結晶。所得到的二水合物結晶非常適用于藥用制劑，因為該二水合物結晶沒有吸濕性，而且殘存的溶劑量降至最低。

表2????濕度試驗結果

保存在相對濕度93%，25℃的空氣

中的重量增加（%）

時間（小時）????0????5????10????30????85