[其他]新的N-(4-哌啶基)雙環(huán)縮合2-咪唑胺衍生物的制備方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 88103784
• 申請日: 1988-06-17
• 公開（公告）號: CN88103784A
• 公開（公告）日: 1988-12-28
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 弗朗斯·愛德華·詹森斯;約瑟夫·李奧·吉斯蘭納斯·托里曼斯;加斯頓·史坦尼斯拉斯·馬塞拉·代爾斯
• 申請（專利權(quán)）人: 詹森藥業(yè)有限公司
• 主分類號: C07D233/88
• 分類號: C07D233/88;C07D401/12;C07D403/06;C07D405/06;C07D471/04;C07D405/14;A61K31/445
• 代理公司: 中國專利代理有限公司
• 代理人: 羅才希

1、制備式(I)化合物及其藥物上可以接受的酸加成鹽和其立體化學(xué)異構(gòu)體的方法，式(I)為：

式中：

A¹=A²-A³=A⁴為下式結(jié)構(gòu)的兩價基：

-CH=CH-CH=CH-??(a-1)，

-N=CH-CH=CH-???(a-2)，

-CH=N-CH=CH-???(a-3)，

-CH=CH-N=CH-???(a-4)，

-CH=CH-CH=N-???(a-5)；

其中，所說殘基(a-1)至(a-5)中的一個或兩個彼此獨立的氫原子，可分別由鹵素，C_1-6烷基，C_1-6烷氧基，三氟甲基或羥基取代；

R是氫或C_1-6烷基；

R¹是由C_1-6烷基，吡嗪基，噻唑基取代的呋喃基或者是任意地由C_1-6烷基取代的咪唑基；

R²是氫，C_1-6烷基，C_3-6環(huán)烷基，Ar³-C_1-6烷基或(C_1-6烷基)-CO；

L是任意地由Ar³取代的C_3-6鏈烯基，或者L是下式殘基；

-Alk-R³(b-1)，

-Alk-O-R⁴(b-2)，

-Alk-N-(R⁵)-R⁶(b-3)，

-Alk-z-c(=O)-R⁷(b-4)，

-CH₂-CH(OH)-CH₂-O-R⁹(b-5)；

R³是氫，Ar¹-S-，Ar³-磺酰基，任意地在其4-位由Ar³或C_1-6烷基取代的4，5-二氫-5-氧-1H-四唑-1-基，2，3，-二氫-1，4-苯并二噁烷-2-基，2，3-二氫-1，4-苯并二噁烷-6-基，4-嗎啉基，1-哌啶基或1-吡咯烷基，或者當(dāng)R¹是由C_1-6烷基取代的呋喃基，并且A¹=A²-A³=A⁴是式(a-1)或(a-2)兩價基時，R³也可以是Ar¹，2，3-二氫-2-氧-1H-苯并咪唑-1-基或1-(C_1-6烷基)吡咯基；

R⁴是C_1-6烷基或Ar¹；

R⁵是由Ar²任意取代的C_1-6烷基；

R⁶是Ar²或由Ar²任意取代的C_1-6烷基，或者當(dāng)A¹=A²-A³=A⁴是式(a-1)或(a-2)殘基時，R⁶也可以是1H-苯并咪唑-2-基；

R⁷是C_1-6烷基，Ar²-C_1-6烷基，Ar²，氨基，Ar²-氨基，單-和二(C_1-6烷基)氨基，單-和二(Ar²-C_1-6烷基)-氨基，1-哌啶基，1-吡咯烷基，4-嗎啉基，C_3-6環(huán)烷氧基，C_1-6烷氧基或Ar¹-C_1-6烷氧基；

Z是氧，NR⁸或直接鍵；所說R⁸是氫或由Ar¹任意取代的C_1-6烷基；

R⁹是Ar³；

每個Alk各自為C_1-6亞烷基，

Ar¹是苯基，取代苯基，萘基，噻吩基，鹵代噻吩基，C_1-6烷基取代的噻吩基或呋喃基，其中所說取代苯基是由1，2或3個取代基取代的苯基，各取代基分別選自：鹵素，羥基，硝基，氰基，三氟甲基，C_1-6烷基，C_1-6烷氧基，C_1-6烷硫基，巰基，C_1-6烷磺酰基，C_1-6烷磺酰基-C_1-6烷基，苯基-C_1-6烷基磺酰基，苯基磺酰C_1-6烷基，氨基，單-和二(C_1-6烷基)氨基，羧基，C_1-6烷氧羰基和C_1-6烷基羰基；

Ar²的定義同Ar¹，并且還可以是吡啶基，單-和二(C_1-6烷氧基)吡啶基或由C_1-6烷基取代的呋喃基；和

Ar³與Ar²含義相同，并且還可以是吡嗪基，1-(C_1-6烷基)吡咯基，噻唑基或由C_1-6烷基任意取代的咪唑基；

上述定義的前提是：當(dāng)L是式(b-4)殘基時，A¹=A³-A³=A⁴是式(a-1)或(a-2)殘基，該方法的特征在于：

Ⅰ.(a)在反應(yīng)惰性溶劑中，用式L-W¹(Ⅲ)試劑將式H-D(Ⅱ)哌啶N-烷基化，其中W¹代表反應(yīng)活性離去基團；

(b)在反應(yīng)惰性溶劑中，用式L¹=O(Ⅳ)酮或醛將式H-D(Ⅱ)哌啶還原N-烷基化，所說L¹=O是式L¹H₂中間體，式中成對的兩個氫原子由=O取代，由此制得式L¹H-D(Ⅰ-a)化合物，式中L¹是包括R³-C_1-6亞烷基，R⁴-O-C_1-6亞烷基，R⁶R⁵-N-C_1-6亞烷基，R⁷-C(=O)-Z-C_1-6亞烷基在內(nèi)的叉兩價基(geminal bivalent radical)；

(c)在反應(yīng)惰性溶劑中，用式R^4-a-W(Ⅵ)試劑(其中R^4-a是Ar¹)將式HO-Alk-D(V)中間體O-烷基化，由此制得式R^4-a-O-Alk-D(Ⅰ-b)化合物；

(d)在反應(yīng)惰性溶劑中，用式R^4-a-OH(Ⅷ)試劑(其中R^4-a為Ar¹)將式W¹-Alk-D(Ⅶ)中間體O-烷基化，由此制得式(Ⅰ-b)化合物；

(e)在反應(yīng)惰性溶劑中，由式R^7-a-N=C=O(X)異氰酸酯與式H-Z¹-Alk-D(Ⅸ)中間體反應(yīng)，由此制得式R^7-a-NH-C(=O)-Z¹-Alk-D(1-c-1)化合物，前述式(X)中R^7-a-NH=是氨基，Ar²-氨基，C_1-6烷基氨基；

(f)在反應(yīng)惰性溶劑中，由式R^7-b-H(Ⅻ)試劑與式O=C=N-Alk-D(Ⅺ)異氰酸酯反應(yīng)，由此制得式R^7-b-C(=O)NH-Alk-D(I-c-2)化合物，式(Ⅻ)中R^7-b與前述R⁷定義相同，但不能是Ar²或由Ar²任意取代的C_1-6烷基；

(g)在反應(yīng)惰性溶劑中，式R^7-c-C(=O)-OH(XⅢ)試劑(其中R^7-c是Ar²或者是由Ar²任意取代的C_1-6烷基)與(Ⅸ)反應(yīng)，如有必要，將式(ⅩⅢ)中的-OH先轉(zhuǎn)化成反應(yīng)活性離去基團，或者在能形成酯或酰胺的試劑存在下由(ⅩⅢ)與(Ⅸ)反應(yīng)，由此制得式R^7-c-C(=O)-Z¹-Alk-D(I-c-3)化合物；

(h)在反應(yīng)惰性溶劑中，由式L²-C_2-6鏈亞烯基-H(ⅩⅣ)鏈亞烯與式H-D(Ⅱ)哌啶反應(yīng)，式(ⅩⅣ)中L²是Ar¹-S-，Ar³-磺酰基，Ar²，C_1-6烷基羰基，Ar²-C_1-6烷基羰基，Ar²-羰基，C_1-6烷氧羰基，Ar¹-C_1-6烷氧羰基或C_3-6環(huán)烷基氧基羰基，由此制得式L²-C_2-6-亞烷基-D(I-d)化合物；

(i)在反應(yīng)惰性溶劑中，由式R⁹-O-CH₂-試劑與式H-D(Ⅱ)哌啶反應(yīng)，由此制得式R⁹-O-CH₂-CH(OH)-CH₂-D(I-e))化合物；

(j)在反應(yīng)惰性溶劑中，用還原劑將式C_1-6烷基-O-(C=O)-D(ⅩⅥ)中間體還原，由此制得式H₃C-D(I-f)化合物；

式中D代表下式殘基，

式中A¹=A²-A³=A⁴，R，R¹和R²定義如前所述，或者

Ⅱ.在反應(yīng)惰性溶劑中，用式W-Alk-R¹(ⅩⅧ)試劑將下列式(XⅧ)中間體N-烷基化，

Ⅲ.在反應(yīng)惰性溶劑中，用烷基鹵，金屬氧化物，或金屬鹽使式(ⅩⅨ)中間體環(huán)化脫硫，式(ⅩⅨ)為：

后者可由式(XX)硫代異氰酸酯直接與式(XXI)二胺縮合而得，式(XX)和式(XXI)分別為：

Ⅳ.在反應(yīng)惰性溶劑中，式(XXII)哌啶與式(XXIII)苯并咪唑衍生物反應(yīng)，式(XXII)和式(XXII)分別為：

在式(XXII)和式(XXIII)中，Q¹是-NHR²和Q²是W，或

Q¹是W¹和Q²是-NHR²，或

Q¹是=O和Q²是-NHR²；或

按已知基團轉(zhuǎn)換方法，式(I)化合物彼此之間可任意轉(zhuǎn)化，并且如有必要，通過用適宜的酸處理，將式(I)化合物轉(zhuǎn)化成具有治療作用的非毒性酸加成鹽，或者相反，用堿處理將酸加成鹽轉(zhuǎn)化成游離堿；和/或制備立體化學(xué)異構(gòu)體。