[發(fā)明專利]新型抗壞血酸酯的制備方法

無效

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• 申請日: 1988-06-15
• 公開（公告）號: CN1018831B
• 公開（公告）日: 1992-10-28
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 高野橋邦夫;田中光孝;山野徹
• 申請（專利權(quán)）人: 武田藥品工業(yè)株式會社
• 主分類號: C07D307/62
• 分類號: C07D307/62
• 代理公司: 中國國際貿(mào)易促進(jìn)委員會專利代理部
• 代理人: 王杰

本發(fā)明涉及新型抗壞血酸酯及其制備方法。

作為一種生產(chǎn)L-抗壞血酸的已知方法，是使用2-酮-L-古洛糖酸或其丙酮或雙丙酮衍生物作為原料[例如，美國專利2，185，383（1940），日本審查專利公開48-15931（1973），PCTWO87/00839（1987）]。這些發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，自這些已知生產(chǎn)方法的反應(yīng)混合物中可得到一種新型化合物，由反應(yīng)混合物中可成功地分離得到基本上不含原料的新型化合物。他們還發(fā)現(xiàn)，若用堿處理這種化合物，則1摩爾這種新型化合物可生成2摩爾L-抗壞血酸。本發(fā)明就是基于這些發(fā)現(xiàn)來完成的。

因此，本發(fā)明涉及（1）基本上不含有2-酮-L-古洛糖酸的6-O-（2-酮-L-古洛糖酰基）-L-抗壞血酸酯，和（2）制備不含2-酮-L-古洛糖酸的6-O-（2-酮-L-古洛糖酰基）-L-抗壞血酸酯之方法，該方法包括于惰性有機溶劑中用酸處理2-酮-L-古洛糖酸或其酮縮醇直至反應(yīng)混合物中生成大量的6-O-（2-酮-L-古洛糖酰基）-L-抗壞血酸酯為止，然后分離出6-O-（2-酮-L-古洛糖酰基）-L-抗壞血酸酯。

通過2-酮-L-古洛糖酸或其酮縮醇的反應(yīng)可制備上述酯，這一反應(yīng)須在無機酸如鹽酸存在下于惰性有機溶劑（如苯、甲苯）中和室溫-70℃，以60-70℃為佳的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。提高酯產(chǎn)率的方法包括在反應(yīng)混合物中加入少量酸（約占原料重量的0.1-2%）和少量水（約占原料重量的0.5-5%）。

可采用吸附劑分離出反應(yīng)混合物中基本上不含2-酮-L-古洛糖酸的新型化合物6-O-（2-酮-L-古洛糖酰基）-L-抗壞血酸酯。這類吸附劑包括合成多孔樹脂如大網(wǎng)狀樹脂-Ⅱ（Organo公司生產(chǎn)）。采用這種吸附劑分離6-O-（2-酮-L-古洛糖酰基）-L-抗壞血酸酯的方法如下：將反應(yīng)混合物加至水中，靜置后分出水層。然后使水層通過一個填充有大網(wǎng)狀樹脂-Ⅱ的柱，用水洗提所需的6-O-（2-酮-L-古洛糖酰基）-L-抗壞血酸酯。之所以能夠分離并回收6-O-（2-酮-L-古洛糖酰基）-L-抗壞血酸酯，其原因在于未反應(yīng)的原料2-酮-L-古洛糖酸能比上述酯更快地被洗提下來，合并洗提液并將其濃縮至干或凍干，可得到基本上不含有2-酮-L-古洛糖酸的6-O（2-酮-L-古洛糖酰基）-L-抗壞血酸酯。

硅膠也可用作回收上述反應(yīng)混合物中6-O-（2-酮-L-古洛糖酰基）-L-抗壞血酸酯的吸附劑，采用這種吸附劑，便可分離得到基本上不含有2-酮-L-古洛糖酸和L-抗壞血酸的6-O-（2-酮-L-古洛糖酰基）-L-抗壞血酸酯，也就是說，將反應(yīng)混合物濃縮至干，使殘渣溶于丙酮/苯（約1∶1，V/V）的混合物中，使此溶液通過一填充有硅膠的柱中，用丙酮和苯所形成的混合物洗提所需化合物。

將含有6-O-（2-酮-L-古洛糖酰基）-L-抗壞血酸酯的餾分合并后，經(jīng)過濃縮便可得到基本上不含2-酮-L-古洛糖酸和L-抗壞血酸的6-O-（2-酮-L-古洛糖酰基）-L-抗壞血酸酯。

舉例來說，可使用上述吸附劑純化通過上述方法獲得的、基本上不含2-酮-L-古洛糖酸的6-O-（2-酮-L-古洛糖酰基）-L-抗壞血酸酯。

對實施例1中所得到的酯進(jìn)行元素分析，結(jié)果為：

分析C₁₂H₁₆O₁₂·H₂O

理論值：C：38.93，H：4.90

實測值：C：38.77，H：4.84

這種酯的紅外吸收光譜、′H-核磁共振譜、C-核磁共振譜、和紫外吸收光譜分別示于表1-4。

根據(jù)元素分析、各種光譜化學(xué)分析及質(zhì)譜分析結(jié)果可知，實施例1中分離得到的酯是6-O-（2-酮-L-古洛糖酰基）-L-抗壞血酸酯。

基本上不含有本發(fā)明2-酮-L-古洛糖酸的6-O-（2-酮-L-古洛糖酰基）-L-抗壞血酸酯可水解為L-抗壞血酸。

水解可借助于堿性物質(zhì)，特別是弱堿性物質(zhì)來完成，例如處于水或含水有機溶劑（低級醇如甲醇，乙醇，丙醇;酮如丙酮，甲乙酮;腈如乙腈，丙腈）中的碳酸氫鈉和碳酸氫鉀。堿性物質(zhì)的用量一般為1-10mol，以1-7mol為佳。反應(yīng)溫度為20-70℃，以25-60℃為佳，反應(yīng)時間一般為1-6小時。

為了自2-酮-L-古洛糖酸的酯類如甲酯制備L-抗壞血酸，反應(yīng)須采用強堿性物質(zhì)如氫氧化鈉和甲醇鈉在基本上無水的溶劑中進(jìn)行。然而，本發(fā)明的酯的水解及閉環(huán)反應(yīng)基本上是利用處于水或含水溶劑中進(jìn)行的，并且可由1mol原料化合物制備2molL-抗壞血酸。既使是在日本藥典Ⅺ中所述分解試驗（PH＝6.8）的溶液B中也可由本發(fā)明的新型酯制備L-抗壞血酸。