[其他]生產L-抗壞血酸衍生物的方法

無效

• 申請號: 88102718
• 申請日: 1988-05-03
• 公開（公告）號: CN88102718A
• 公開（公告）日: 1988-11-16
• 發明（設計）人: 霍斯特·波林;克里斯托夫·韋爾利
• 申請（專利權）人: 霍夫曼-拉羅奇有限公司
• 主分類號: C07D307/62
• 分類號: C07D307/62
• 代理公司: 中國專利代理有限公司
• 代理人: 林玉貞

本發明涉及生產L-抗壞血酸衍生物，即涉及生產L-抗壞血酸2-硫酸酯及其鹽的方法。

該方法包括用叔胺與焦硫酸或發煙硫酸的一種鹽處理具有5，6-位被保護的L-抗壞血酸，接著分離保護基，需要時，所得到的該L-抗壞血酸2-硫酸酯可轉化為鹽。

叔胺與焦硫酸或發煙硫酸的鹽，可在叔胺存在下，宜通過使該被保護的L-抗壞血酸與堿金屬焦硫酸鹽或堿土金屬焦硫酸鹽反應，或在叔胺存在下，宜通過使該被保護的L-抗壞血酸與發煙硫酸反應就地生產。這種鹽，或者通常也可在一種溶劑如二氯甲烷中，通過將發煙硫酸加入胺中來預先生產。

適合于起L-抗壞血酸5，6-位保護基作用的物質有：例如丙酮、二乙基酮、乙基甲基酮或環己酮之類的低級脂族酮或環脂族酮的縮酮和例如苯甲醛或丙醛之類的醛的縮醛。

5，6-異亞丙基-L-抗壞血酸是優選的具有5，6-位被保護的L-抗壞血酸。

適合的叔胺為如三甲胺、三乙胺、三正丙胺和三異丙胺的三（低級烷基）胺之類的三烷基胺，或為如吡啶、甲基吡啶之類的芳香胺。

常用的能起堿金屬焦硫酸鹽作用的這類鹽，即為鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽和銫鹽;常用的能起堿土金屬焦硫酸鹽作用的這類鹽，即為鎂鹽、鈣鹽、鍶鹽或鋇鹽。

發煙硫酸中含游離三氧化硫的量可在如2-80%（重量），特別是在約55-70%（重量）的寬范圍內改變。每摩爾該被保護的抗壞血酸需要1摩爾游離三氧化硫。

本發明方法適宜在無水的、質子惰性的、堿性的溶劑中進行。適合的這類溶劑例如有二甲基甲酰胺或上述提及的各種叔胺。

叔胺與焦硫酸或發煙硫酸的摩爾比可在例如1-10∶1的寬范圍內改變。在一個適合的實施例中，該叔胺還能起溶劑的作用。

該反應適宜在室溫下或在略高的溫度，即約在20-50℃下進行。

初始反應產物，即具有5，6-位被保護的L-抗壞血酸2-硫酸酯的加工處理通常包括如下步驟：

例如，先通過與氫氧化鈣沉淀以除去無機硫酸鹽;接著用強酸性的離子交換劑處理以分離保護基;最后用無機堿，即堿金屬氫氧化物或堿土金屬氫氧化物處理以生產最感興趣的堿金屬硫酸酯或堿土金屬硫酸酯。

按美國專利3，954，809號所述的方法，用預制的胺-三氧化硫復合物作為硫酸化劑，使L-抗壞血酸硫酸化為相應的2-硫酸酯。由于此法不可避免地要使用游離三氧化硫，因此生產這種胺-三氧化硫復合物顯然是很不方便的。而本發明方法所生產的發煙硫酸僅在一密閉系統中即可獲得，因此沒有這種不便。再說，要生產胺-三氧化硫復合物，由于要使用游離三氧化硫，因而還必須采用各種異乎尋常的嚴密的安全措施。

本發明方法將通過如下二個實施例進一步說明。

實施例1

將216克（1.00摩爾）5，6-異亞丙基-L-抗壞血酸、600毫升吡啶、356克（1.40摩爾）焦硫酸鉀和400毫升玻璃珠（直徑3毫米）置于一帶有攪拌器、溫度計和惰性氣化作用裝置的3升四頸圓底燒瓶中，于室溫下攪拌16小時。分離玻璃珠，用500毫升水沖洗，抽吸過濾懸浮液。濾液在一帶有攪拌器、溫度計的3升磺化燒瓶內溫熱至50℃。向其中加入含104克氫氧化鈣的500毫升水懸浮液（96%＝1.4摩爾）。室溫攪拌一小時后，抽吸濾出硫酸鈣沉淀并用250毫升水沖洗兩次。濾液在旋轉式汽化器中，于噴水真空下濃縮至約700毫升。通過1.5千克的Dowex????50W????X8????16-40目的離子交換劑過濾產物溶液。用1.6升水沖洗該離子交換劑，收集洗脫液。于室溫下靜置至異亞丙基保護基完全水解。用184毫升10N氫氧化鉀調節該溶液pH至8.0±0.5，并在旋轉式汽化器中，于噴水真空下濃縮至約750毫升。將850毫升甲醇滴加入置于2升圓底燒瓶內的該溶液中，同時攪拌。抽吸濾出沉淀產物，用400毫升甲醇/水（55∶45重量/重量）的混合物洗滌濾餅，噴水真空干燥濾餅，得273.7克L-抗壞血酸二鉀2-硫酸酯二水合物，含量96%（根據HPLC分析）。

實施例2

216克（1.00摩爾）5，6-異亞丙基-L-抗壞血酸，600毫升吡啶和280克吡啶多硫酸鹽（約等于1.10摩爾游離三氧化硫）于氮氣氛下置于一個帶有攪拌器和溫度計的3升四頸圓底燒瓶內，室溫攪拌18小時。“吡啶多硫酸鹽”是把100毫升發煙硫酸（60%發煙硫酸）加入含240毫升吡啶（Py）和1升二氯甲烷的溶液中而產生的。所得到的“吡啶多硫酸鹽”（378.4克）的組成為Py₂H₂S₂O₇·0.84PySO₃。將600毫升水加入幾乎完全溶解的混合物中。將溶液溫熱至50℃，在30分鐘內加入136克氫氧化鈣和500毫升水的懸浮液（96%＝1.84摩爾）。室溫攪拌該懸浮液一小時，抽吸濾出硫酸鈣沉淀并充分擠壓之。用200毫升水將濾餅制成糊并沖洗，于噴水真空下，將濾液濃縮至約500毫升。抽吸過濾該懸浮液，殘余物用300毫升水洗滌。濾液通過一強酸性離子交換劑，即1.58千克Dowex 50W X8過濾。用1.6升水沖洗，收集洗脫液，室溫靜置至異亞丙基保護基完全水解。用214毫升10N氫氧化鉀調節該強酸性溶液pH至8.0±0.5，噴水真空濃縮至約750毫升。將850毫升甲醇滴加入于2升圓底燒瓶內的產物溶液中，同時攪拌。抽吸濾出沉淀產物，用400毫升甲醇/水（55∶45重量/重量）的混合物沖洗濾餅。于45℃，噴水真空干燥產物18小時，得290.5克L-抗壞血酸二鉀2-硫酸酯二水合物，含量92%。