[其他]生產布洛芬的方法

無效

• 申請號: 88102150
• 申請日: 1988-03-19
• 公開（公告）號: CN88102150A
• 公開（公告）日: 1988-11-23
• 發明（設計）人: 瓦拉達拉·埃蘭格;馬克·阿蘭·穆爾費;布拉德·利·史密斯;肯尼斯·G·達溫波特;格拉哈姆·N·莫特;加里·L·莫斯
• 申請（專利權）人: 赫希斯特人造絲公司
• 主分類號: C07C51/12
• 分類號: C07C51/12;C07C57/30
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利代理部
• 代理人: 張元忠

本發明是關于生產通常稱之為布洛芬的2-（4′-異丁苯基）丙酸的新方法。

布洛芬是一種眾所周知的非載體消炎劑，它已經由憑處方銷售，即醫囑，發展成由柜臺大量銷售的狀況。人們已經知道各種以4-異丁基乙酰苯為初始原料生產布洛芬的方法，例如，由Boofs公司，PLC申請的英國專利第971700號及相應的美國專利US3，385，866公開了生產苯烷烴衍生物，例如布洛芬的方法，其中，該方法的第一步是苯烷烴與乙酰氯在氯化鋁的存在下反應生成烷基苯基乙酰苯，然后，它經過不同系列的后續反應生成所需的衍生物。

由日本三菱石油化學公司申請的，在1980年2月27日公開的特開昭55〔1980〕-27147公開了在氟化氫催化劑存在下由芳基取代的醇，例如，1-（4′-異丁苯）乙醇與一氧化碳和水反應，生產芳基取代的羧酸，例如，α-（4′-異丁苯基）丙酸或布洛芬的方法。

由日本三菱石油化學公司申請的、在1984年6月1日公開的特開昭59〔1984〕-95238公開了一種生產苯乙酸衍生物，例如α-取代的芳基丙酸衍生物的方法，其中，芳基可以是一個含有至少一個烷氧基、芳氧基、羥基、或氨基作用給電子取代基的苯基，該衍生物是通過由苯甲醇衍生物與一氧化碳和水、乙醇、或苯酚，在鈀催化劑的存在下反應而制得的，其中，苯甲醇衍生物可以是α-取代的芳基乙醇，而芳基與苯乙酸衍生物產物中的芳基相同。可以加入一種酸性化合物，例如，鹽酸作為輔助催化劑，也可以使用一種溶劑，例如，苯。本申請說明書的公開內容中包含一個應用上述方法的比較實施例，其中，生成布洛芬（不包含在本發明的范圍內）的產率很低，即17.1%。

由日本三菱石油化學公司申請的，在1984年6月1日公開的特開昭59〔1984〕-95239公開了一種由α-（6-甲氧基-萘基）乙醇與一氧化碳和水在鈀催化劑和一種酸性化合物，例如鹽酸的存在下反應生成α-（6-甲氧基-萘基）丙酸的方法。該專利說明書還說明了如果使用不含鹵素的酸性化合物，則在反應中需要加入一種可電離的金屬鹵化物。

Baddely等在化學社雜志，4943～4945〔1956〕，第4945頁中公開了一種使用氯化鋁作為催化劑，由異丁苯與乙酰氯經Friedel-C₁afts乙酰化反應制備4′-異丁基乙酰苯的方法。

日本專利公開（早期公開）昭60〔1985〕-188643公開了一種由異丁苯乙酰化制備對-異丁基乙酰苯的方法，使用的乙酰化劑乙酰氯由乙酐和氟化氫制得，使用的催化劑為氟化氫和三氟化溴。

由Ferrel????International????Societe????Annonim申請的，在1978年9月4日公布的特開昭56〔1981〕-35659公開了一種由1-（4′-異丁苯基）乙醇（IBPE）與一氧化碳在含有烷醇和催化劑，例如雙（三苯基膦）二氯鈀絡合物的溶液中反應生產α-（4′-異丁苯基）丙酸酯的無水的方法，溶液可以含有高達10%的無機酸，例如鹽酸。

根據本發明，2-（4′-異丁基苯基）丙酸，即布洛芬由1-（4′-異丁苯基）乙醇（IBPE）與一氧化碳經羰基化反應來制備，在反應過程中，反應物在至少約10℃的溫度下和至少約500磅/吋²一氧化碳壓力下與酸性水溶液介質接觸，在反應中存在有1）主要由鈀化合物組成的催化劑，其中鈀的化合價是0～2，鈀與至少一種易溶于反應介質有機相的酸性穩定的單配位基的膦配位體絡合，在鈀化合物和配位體中，當鈀與IBPE的摩爾比低于約1∶10，000時，磷/鈀摩爾比至少為約2∶1;2）從酸中離解的氫離子，該酸在稀釋的水溶液，例如0.1N濃度中基本上完全電離，于是，氫離子與加入反應區域的IBPE的摩爾比（H⁺/IBPE）至少約0.15，氫離子與水的摩爾比（H⁺/H₂O）至少為0.026;3）離解的鹵素離子，鹵素離子與加入反應區域的IBPE的摩爾比（X^-/IBPE）至少約0.15。

術語“單配位基”表示在配位體與鈀絡合物以前，在配位體分子中存在單一的膦磷原子，短語“易溶于反應介質的有機相中”表示配位體不與不溶解的作用物如聚合物絡合，以避免配位體大量混合在有機相中。

羰基化反應根據反應式（Ⅰ）進行：