[其他]豬生長激素類似物

無效

• 申請號: 88102023
• 申請日: 1988-03-12
• 公開（公告）號: CN88102023A
• 公開（公告）日: 1988-11-02
• 發明（設計）人: 萊溫斯·M·索薩
• 申請（專利權）人: 阿曼京公司;史密斯克林·比克曼公司
• 主分類號: C12P21/02
• 分類號: C12P21/02;C12N15/00;C07K7/26;A61K37/36
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利代理部
• 代理人: 顧柏棣

本發明涉及一類新的豬生長激素類似物。具體地說，本發明涉及重組生產的豬生長激素類似物;其中，缺失對應于天然豬生長激素氨基酸順序中位置32至38的一個或多個殘基。本發明進一步涉及含有這種類似物的組合物，以及使用這種類似物及組合物以增加哺乳動物的生長。

正常的哺乳動物腦垂體生成并向血流中分泌一種稱為生長激素（GH）的物質。人的（hGH）、牛的（bGH）和豬的（pGH）生長激素的氨基酸順序都相類似。見Dayhoff，《蛋白質順序及結構圖集》，第5卷，增刊6，National????Biochemical????Research????Foundation，Washington，120-121，1976;和Seeburg????et????al。，DNA????2：37-45，1983。鮭魚生長激素（sGH）的氨基酸及核苷酸順序也是公知的，見Sekine????et????al.，Proc。Natl.Acad.Sci.USA????82：4306-4310，1985。根據bGH、hGH、oGH、pGH及sGH順序的排列（這些生長激素具有最高的同源性），可以確定出高度保守的區域。見Dayhoff，同上;及Sekine????et????al。，同上，

在活體中，生長激素促進由氨基酸形成蛋白質，開始時導致血漿葡萄糖下降，在初始下降后使血漿葡萄糖緩慢上升，以及使脂肪降解為脂肪酸。與生長激素有關的這些效應分別稱為生長促進效應（即增加體重）、胰島素節省效應、致糖尿病效應及脂肪分解效應。抗脂肪分解的效應也有報道，但這似乎是該激素的類胰島素活性的一個方面。Goodman，Metabolism19：849-855，1970。

此外，生長激素在結構上類似于催乳激素，并能誘導同樣的效應。例如，hGH與人胎盤催乳激素有大約15%的殘基不同。Wallis????et????al。，《生長激素及相關肽》，Pecile????et????al.，eds.，Excerpta????Medica，Amsterdam，1-13，1976。人生長激素有大約25%的殘基不同于人催乳激素。Wallis等，同上。皮下注射bGH或重組的bGH（rbGH）會增進奶牛、山羊及綿羊的乳量。Eppaird????et????al.，J.Dairy????Sci.68：1109-1115，1985;Bauman????et????al.，J.Dairy????Sci。68：1352-1362，1985;Hart，Proc.Nutr.Soc.42：181-194，1983;Hart????et????al。，Biochem.J.218：573-581，1984。

生長激素從腦垂體中的分離涉及溶解與激素生成有關的腦垂體細胞。然而，這些溶解細胞釋放的蛋白酶可能至少將部分天然的腦垂體生長激素（nGH）分解成片段。進而，分泌到血流中以后，nGH就要與蛋白酶相接觸，這可能使nGH分解成同樣或不同的片段。生長激素片段的一個主要研究方面是，確定nGH或其片段或二者，是否都能產生與所提取的或在血流中循環的生長激素相關的活性。在這一點上應當注意，通過化學修飾賴氨酸或精氨酸殘基而使hGH類似物具有對胰蛋白酶消化的抗性后，它仍具有顯著的（盡管減弱了）生長促進效應、致糖尿病效應及類胰島素活性。Cameron????et????al.，Biochem.Biophys.Acta????254-260，1985。不過，nGH分子的獨立部分（結構域）被認為導致nGH的一種效應或其他效應。為了用這種方式確定負責nGH這些作用的位置，可以產生片段及類似物，使它們的蛋白合成效應、胰島素節省效應、致糖尿病效應及脂肪分解效應發生選擇性改變。

如下面所用到的那樣，將出現在生長激素片段或類似物中的氨基酸殘基的位置使用以下標號：用號碼表示相應于nGH中相同位置上的殘基，用逗號表示缺失。例如，用pGH_1-190表示天然的豬生長激素。