[其他]對白三烯拮抗劑或有關方面的改進

無效

• 申請號: 88101940
• 申請日: 1988-04-08
• 公開（公告）號: CN88101940A
• 公開（公告）日: 1988-11-09
• 發明（設計）人: 羅伯特·德萊恩·迪拉德;多麗絲·埃爾弗烈德·麥卡洛;法蘭西斯·帕特里克·卡爾
• 申請（專利權）人: 伊萊利利公司
• 主分類號: C07D257/04
• 分類號: C07D257/04;A61K31/395
• 代理公司: 中國專利代理有限公司
• 代理人: 楊鋼

本發明是關于新的化合物，它們是白三烯有選擇的拮抗劑，可用于治療如哮喘等變應性疾病。

對肺的變應性反應方面的研究證明，由脂氧合酶反應生成的花生四烯酸衍生物與多種疾病有關。人們將這些花生四烯酸的某些代謝物列為稱作白三烯的二十碳四烯酸族的成員。目前，其中的三種物質被認為是以前稱作過敏癥慢反應物質（SRS-A）的主要成分。

在過去的十年中，已經評價過白三烯與各種臨床癥狀的關系。過去幾年中得到的證據表明，在患有慢性支氣管炎（Turnbull等，Lancet Ⅱ，526（1977））和囊腫纖維變性（Cromwell等，Lancet Ⅱ，164（1981））病人的痰中存在白三烯，上述證據提示白三烯在這些疾病的病理中起了作用。另外，Lewis及其同事在類風濕病的滑液中檢測到一種物質，它能與抗LTD₄的抗體起抗原抗體反應〔Int.J.Immunopharmacology，4，85（1982）〕。這可能標志著白三烯滲透因子的存在，它與LTB₄一起，增進了有病關節的發炎過程。

在試圖治療各種與白三烯過量有關疾病的過程中，制備了各種藥物以作為白三烯受體的拮抗劑。參見美國專利4，661，505。

本發明提出具有式Ⅰ的化合物及其可作藥用的鹽：

其中R₁是氫，C₁-C₆烷基，C₃-C₈環烷基，苯基-取代的（C₁-C₃烷基），苯基，或者被鹵素、C₁-C₄烷基或C₁-C₄烷氧基取代的苯基;

R₂是C₁-C₁₀烷基，C₂-C₆鏈烯基，芐基，或2-苯基乙基;

R₃是氫，溴，或氯;

Z是-O-，-NR-，或

A是一個鍵，-O-，-NR-，，-CHOR-或直鏈或帶支鏈的C₁-C₄亞烷基;各p獨立表示0，1，或2;

Q是一個鍵或為直鏈或帶支鏈的C₁-C₄亞烷基;

R₄是COR₉，5-四唑基，或3-（1，2，5-噻二唑基）;

其中每個R各自代表氫，C₁-C₃烷基，或C₁-C₄烷酰基;

R₅和R₆各自代表氫，C₁-C₃烷基，苯基或芐基;

R₇和R₈各自代表氫，C₁-C₄烷氧基，鹵素，羥基，氨基，硝基，或C₁-C₄烷基;以及

R₉是羥基或C₁-C₄烷氧基。

在哺乳動物中，通過口服這些化合物可以很有效地對抗白三烯的不良效應。

本發明還提出，應用拮抗白三烯有效量的上述式Ⅰ化合物，可以治療哺乳動物患有或易感以白三烯過量釋放為特征的各種病癥，這些病癥包括速發型超敏反應癥如哮喘。本發明還提出了含有這些化合物和與之組合的藥用載體或稀釋劑的藥用配方，制備本發明新化合物的方法，以及治療上有用的本發明化合物的新的中間體。

較好的一組化合物是具有式Ⅰ的化合物，其中：

（a）R₁是C₁-C₆烷基，特別是甲基，

（b）R₂是C₁-C₆烷基，特別是丙基，

（c）R₃是氫，

（d）R₅是氫，

（e）R₆是氫，

（f）Z是-NH-，或特別是-O-，p是0，1或2;

（g）A是-O-，-CO-，或-CHOH-，以及

（h）R₄是-COOH或5-四唑基。

特別好的一組化合物是具有式Ⅰa的化合物及其可供藥用的鹽，