[其他]對(duì)白三烯拮抗劑或有關(guān)方面的改進(jìn)

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 88101939
• 申請(qǐng)日: 1988-04-08
• 公開（公告）號(hào): CN88101939A
• 公開（公告）日: 1988-12-14
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 羅伯特·德萊恩·迪拉德;多麗絲·埃爾弗烈德·麥卡洛;法蘭西斯·帕特里克·卡爾
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 伊萊利利公司
• 主分類號(hào): C07C59/353
• 分類號(hào): C07C59/353;C07D257/02;A61K31/19;A61K31/395
• 代理公司: 中國(guó)專利代理有限公司
• 代理人: 楊鋼

本發(fā)明有關(guān)一些新的化合物，它們是白三烯拮抗劑，可用于治療如哮喘等變應(yīng)性疾病。

對(duì)肺的變應(yīng)性反應(yīng)方面的研究已有證據(jù)表明：由脂氧合酶反應(yīng)生成的花生四烯酸衍生物與多種疾病有關(guān)。某些這類花生四烯酸的代謝物已分類為稱為白三烯的二十碳四烯酸族的成員。目前，其中的三種物質(zhì)被認(rèn)為是以前稱作過敏反應(yīng)的慢反應(yīng)物質(zhì)的主要成分。

在過去的十年中，已經(jīng)評(píng)價(jià)過白三烯與各種臨床病癥的關(guān)系。過去幾年中得到的證據(jù)表明：在患有慢性支氣管炎（Turnbull等人Lancet Ⅱ，526（1977））和囊腫纖維變性（Cromwell等人LancetⅡ，164（1981））的病人的痰中存在白三烯，提出在這些疾病的病理中白三烯起了作用。另外，Lewis及其同事近來在類風(fēng)濕病的滑液中檢測(cè)到一種物質(zhì)，它作為抗原與LTD₄的抗體反應(yīng)〔Int.J.Immunopharmacology，4，85（1982）〕。這可能標(biāo)志著白三烯滲透因子的存在，它與LTB₄一起，增加了有病關(guān)節(jié)的發(fā)炎過程。

在試圖治療各種與白三烯過量有關(guān)的疾病的過程中，制備了多種藥物作為白三烯受體的拮抗劑。參見美國(guó)專利4????661????505。

本發(fā)明提供式Ⅰ表示的化合物及其可作藥用的鹽：

其中R₁是氫，C₁-C₆烷基，C₃-C₈環(huán)烷基，苯基取代的（C₁-C₃烷基），苯基，或者被鹵素、C₁-C₄烷基或C₁-C₄烷氧基取代的苯基;

R₂是C₁-C₁₀烷基，C₂-C₆鏈烯基，芐基，或2-苯基乙基;

R₃是氫，溴，氯，C₁-C₃烷基，硝基或-NRR;

Z是-O-，-NR-，或p是0，1，或2;

每個(gè)A是一個(gè)鍵或者直鏈或帶支鏈的C₁-C₁₀亞烷基，C₅-C₁₀亞環(huán)烷基，或者C₂-C₄亞鏈烯基;

Q是或-CHOH-;

Y是，-CHOH，-O-，或一個(gè)鍵，或者-A-Q-A-Y-和與A相連的兩個(gè)相鄰的苯環(huán)碳原子一起表示其中E是一個(gè)鍵，-CH₂-，-S-，或-O-;以及

R₄是-COR₉，5-四唑基，3-（1，2，5-噻二唑基），或2-硫代-4-噻唑烷酮基，

其中各R是氫或C₁-C₃烷基，

R₅和R₆各自是氫，C₁-C₃烷基，苯基，或芐基;

R₇和R₈各自是氫，C₁-C₃烷氧基，鹵素，氨基，羥基，或C₁-C₃烷基;以及

R₉是羥基或C₁-C₄烷氧基;但須

（a）三個(gè)A基不能同時(shí)都是一個(gè)鍵;和

（b）當(dāng)Y是一個(gè)基團(tuán)而不是一個(gè)鍵時(shí)，Q和Y之間的A基不能是一個(gè)鍵。

通過口服，這些化合物可以很有效地對(duì)抗哺乳動(dòng)物中白三烯的不良效應(yīng)。

本發(fā)明還提出了服用能導(dǎo)致拮抗白三烯的劑量的上述式Ⅰ化合物來治療患有或易感以白三烯過量釋放為特征的各種癥狀的哺乳動(dòng)物。這些癥狀包括速發(fā)型超敏反應(yīng)癥狀如哮喘。本發(fā)明還提出了含有這些化合物和與之組合的藥用載體或稀釋劑的藥物制劑，制備本發(fā)明新化合物的方法，以及制備這些在醫(yī)療上有用的本發(fā)明化合物時(shí)所需的新的中間體的方法。

較好的一組化合物是式Ⅰ表示的化合物，其中：

（a）R₁是C₁-C₆烷基，尤其是甲基，

（b）R₂是C₁-C₆烷基，尤其是乙基和丙基，

（c）R₃是氫，