[其他]穩(wěn)定蛋白質(zhì)的方法

無效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 88101780
• 申請(qǐng)日: 1988-03-29
• 公開（公告）號(hào): CN88101780A
• 公開（公告）日: 1988-10-19
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 阿爾文·M·贊斯基;蘇珊·M·德雷格拿
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 國(guó)際礦物和化學(xué)公司
• 主分類號(hào): A61K37/36
• 分類號(hào): A61K37/36
• 代理公司: 中國(guó)專利代理有限公司
• 代理人: 王巍

本發(fā)明涉及基本上保持蛋白質(zhì)溶解能力和生物活性的新的干蛋白質(zhì)產(chǎn)品。本發(fā)明還涉及制備這種新產(chǎn)品的方法，以及給生物服用這種產(chǎn)品的方法。

近年來，已公開了對(duì)生物體給以各種如藥物或藥劑的有益劑的種種方法和裝置。例如，可將這種有益劑溶于與身體組織和體液相容的液體中，然后通過靜脈管進(jìn)入生物體。另外，這種有益劑溶液可借助輸液泵輸入，有許多專利介紹了各種類型的輸液泵。例見美國(guó)專利U.S.P4，190，048號(hào)公開了帶有儲(chǔ)器和泵的裝置，該儲(chǔ)器和泵均植入生物體內(nèi)，注射液通過患者皮膚再將泵注滿，經(jīng)泵隔膜進(jìn)入裝置內(nèi)腔。

還熟知有許多可植入生物體內(nèi)的裝置，其結(jié)構(gòu)可使其有益劑從裝置擴(kuò)散出來。例如，long等人公開的美國(guó)專利U.S.P3，279，996號(hào)介紹了一種控制治療劑釋放到生物體內(nèi)的方法和裝置，它在生物體內(nèi)植入由硅橡膠制成的膠囊，并含可溶治療劑，能通過硅橡膠以恒速擴(kuò)散至其外表面。另一篇由Theeuwes等人公開的美國(guó)專利U.S.P3，845，770號(hào)，目的在于提供一種控制藥劑釋放的滲透裝置，包括圍繞含藥劑隔室的半透膜，膜壁可滲透外體液，但不能滲透藥劑，并且有將藥劑傳遞到生物體的通道。為釋放藥劑，體液通過膜壁滲入隔室而生成藥劑溶液，該溶液以受膜壁滲透性和穿過裝置膜壁的滲透壓力階度控制的速率，經(jīng)通道分散到體內(nèi)。

盡管有上述這些裝置以及釋放有益劑的其它各種系統(tǒng)和裝置，但仍然還存在一些問題。其中之一是一些有益劑，主要是某些高分子量有益劑如蛋白質(zhì)不穩(wěn)定、不溶或不能溶于體液或不溶于其它以水為基質(zhì)的溶劑。因此，當(dāng)它們置于緩釋傳輸裝置中，并與體液接觸，或者加到靜脈注射液時(shí)，就有可能變成不溶性集合物。

業(yè)已作出種種努力試圖解決這個(gè)問題，例如Blackshear公開的美國(guó)專利U.S.P4，439，181號(hào)介紹了避免可溶性胰島素在輸液泵型傳送系統(tǒng)中沉淀的方法，這取決于胰島素溶液固有特征的流度。特別是Blackshear公開了一種穩(wěn)定胰島素的方法，即將有效量的多羥基化合物如甘油加入胰島素溶液中。

Dorman公開了美國(guó)專利U.S.P.4，306，553號(hào)同樣提出了將特殊的低濃度去污劑加入胰島素溶液，以保持溶液的流度。

雖然這兩篇專利的介紹在一定情況下均有俾益，但還得進(jìn)一步研究穩(wěn)定多肽的方法。

根據(jù)本發(fā)明，這里公開了一種新的干蛋白質(zhì)產(chǎn)品及其制備方法。令人驚奇地發(fā)現(xiàn)是當(dāng)與蛋白質(zhì)穩(wěn)固結(jié)合的離子去污劑和蛋白質(zhì)水溶液混合，并且蛋白質(zhì)-去污劑混合物經(jīng)干燥生成干產(chǎn)品時(shí)，只要與蛋白質(zhì)混合的去污劑量足以大體上包復(fù)蛋白質(zhì)，當(dāng)其接著與以水為主體的液體接觸時(shí)，基本上保持了蛋白質(zhì)的生物活性和溶解能力。本發(fā)明還涉及服用新的干蛋白質(zhì)產(chǎn)品，可加快生物體內(nèi)的生物學(xué)過程。

本發(fā)明涉及制備干蛋白質(zhì)產(chǎn)品的方法，當(dāng)干產(chǎn)品置于引入或植入生物體的傳輸裝置，或加到借助靜脈注射或輸液泵給予的溶液中時(shí)，該蛋白質(zhì)將春生物活性，并無嚴(yán)重的不溶性問題。申請(qǐng)人已揭示在干燥蛋白質(zhì)之前，把足量離子去污劑與生物活性蛋白質(zhì)混合，基本上完全包復(fù)蛋白質(zhì)，然后干燥蛋白質(zhì)-去污劑混合物，生成的干產(chǎn)品保持其生物活性，當(dāng)給予生物體，與體液或其它以水為主體的液體接觸時(shí)，不存在明顯的不溶性問題。

采用本發(fā)明方法，使用各種高分子量和低分子量的肽和干蛋白質(zhì)，有可能在濕潤(rùn)后生成不再溶解的聚集物。本文所用“高分子量”表示分子量至少有10，000道爾頓左右的多肽，本發(fā)明所述“蛋白質(zhì)”色含天然和合成蛋白質(zhì)以及多肽，包括用重組DNA技術(shù)產(chǎn)生的蛋白質(zhì)以及多肽。上述名稱包括完整的多肽和蛋白質(zhì)及其生物活性衍生物和片段。給生物體服用生物活性蛋白質(zhì)或多肽后，對(duì)生物體的生物學(xué)過程有明顯作用。

在本發(fā)明的最佳實(shí)施例中，蛋白質(zhì)是動(dòng)物生長(zhǎng)激素，如牛生長(zhǎng)激素或豬生長(zhǎng)激素（有時(shí)也稱作生長(zhǎng)荷爾蒙）。給動(dòng)物服用含生物活性的生長(zhǎng)激素的組合物，可提高它們的生長(zhǎng)速度，飼料利用率、屠體組分和/或產(chǎn)乳量。生長(zhǎng)激素可按常規(guī)技術(shù)從切除的垂體組織分離得到，另外，生長(zhǎng)激素還可從用遺傳工程方法得到的含有專門產(chǎn)生生長(zhǎng)激素的重組體DNA的衍生物產(chǎn)生。例見Biogen????N.N的歐洲專利申請(qǐng)83304574.3號(hào)（公開號(hào)0103395）制取這類生長(zhǎng)激素的方法已為公眾并已作過介紹，例如在上述歐洲專利申請(qǐng)（其介紹了牛生長(zhǎng)素的生產(chǎn)）和歐洲專利申請(qǐng)8335717.3號(hào)（公開號(hào)0104920）中介紹了豬生長(zhǎng)素的生產(chǎn)。