[其他]利用雙鏈核糖核酸與病毒抑制劑聯合以治療人病毒感染

無效

• 申請號: 88101606
• 申請日: 1988-03-23
• 公開（公告）號: CN88101606A
• 公開（公告）日: 1988-12-28
• 發明（設計）人: 威廉安·卡特
• 申請（專利權）人: HEM研究公司
• 主分類號: A61K45/00
• 分類號: A61K45/00;A61K31/70
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利代理部
• 代理人: 齊曉慧

本發明涉及到ds????RNA與其他能抑制或控制病毒活性或能治療病毒性疾病的材料協同性地聯合應用。本發明還涉及到此治療中所應用的藥劑組合物。

雙鏈核糖核酸（ds RNA），例如多聚I·多聚C，可起誘發抗病毒、抗腫瘤和免疫調節的生物反應調節劑的作用。在引起這些生物反應的多效作用中，是干擾素（IFN）和其它細胞素的誘導作用以及某些干擾素誘導酶的活化，其中包括2，5-寡腺苷酸合成酶和與核糖體相聯結的蛋白質激酶。這些特性使雙鏈核糖核酸在人免疫缺陷病毒（HⅣ）感染的治療中成為有吸引力的受選藥。人免疫缺陷病毒是引起獲得性免疫缺陷癥群（愛滋病）的反錄病毒。實際上，失配的r（I）n·（C_12-14′U）n型ds RNA或稱Ampligen R（美國馬里蘭州，羅克維爾，HEM研究公司，聯邦注冊商標），對人毒性低，對體內或體外HⅣ感染有效，當今廣泛應用于受控的與愛滋病相關的癥狀群（ARC）的臨床實驗。

美國愛滋病研究基金會（Am????FAR）當前列出受過試驗的用于治療愛滋病和ARC的藥物在60種以上。在聯合療法中單味藥物療法的巨大潛力因可能的協同作用而增加。相反，象在體外用疊氮胸核苷（AZT）和三氮唑核苷所證明的那樣，聯合療法也可能有拮抗作用，為此，我們決定以實驗來說明在ARC和愛滋病的治療中使用失配的ds????RNA的全部可能性，實驗以HⅣ作為原型病毒病原體。我們通過在活體外多種藥物的分析，研究了以失配的ds????RNA作為核心藥與至少擁有五種不同攻擊病毒方式的其它藥物的聯合。這些藥物中包括r????IFN-αA，r????IFN-βSer????17和r????IFN-r作為細胞素，以疊氮胸腺核苷和膦甲酸鹽（Foscarnet）作為逆轉錄抑制劑;三氮唑核苷作為控制適當的m????RNA覆蓋機制的公認中斷劑;二性霉素B作為有抗HIV作用的脂質結合分子;并以粟籽豆素作為糖蛋白過程（1）的抑制劑。在這些藥物中的一種藥，即疊氮胸核苷，在活體外發揮了與失配的ds????RNA相協同的作用，下面將作詳細介紹。現發現這些藥物中的每一種藥物單獨地具有由劑量決定的抗-HIV作用，這種作用是在最有效的劑量上與ds????RNA相協同的。

本發明包括在病毒性疾病的治療中ds????RNA，主要是失配的ds????RNA，與運用范圍很廣的一些抗病毒劑的協同性聯合的應用。給病人的聯合用量足以抑制病毒活性，抑制病毒的表達，或二者均可抑制。下面將介紹含有ds????RNA和另一種抗病毒劑的藥物組合物，以及這種聯合所表現出的協同作用的結果將報告如下。

這里介紹的材料證明了ds????RNA在一般控制病毒表達和反錄病毒（特別是利用愛滋病毒作為人慢性衰弱性疾病有關的原型病毒）上作為與一些其它藥物相協同的物質的作用。本發明包括對HIV以外的，在病毒增殖/病機上具有與HIV全部或部分相同的機制，因之對于所用的特殊的聯合也是敏感的，可用于病毒感染的治療，抑制病毒活性和表現的協同作用是意外地在許多不同的化合物中發現的，包括細胞素，逆轉錄酶抑制劑，嗜脂體，和糖蛋白過程抑制劑及其類似的抗病毒化合物。

世界各國的醫生們日益重視對愛滋病的治療。疊氮胸核苷是首先在美國批準治療ARC和愛滋病的藥物，毒性極大。其在活體內的毒性表現為接受疊氮胸核苷的患者30%需要輸血。我介紹的實驗結果提示當與失配的ds????RNA聯合時像疊氮胸核苷等具有高毒性的藥物實際上可采用毒性較低的較小劑量。聯合療法不僅可以減小對抗病毒活性所需藥物的有效劑量;從而降低其毒性，而且可以通過多種機制攻擊病毒，加強絕對抗病毒效力。這里報告的失配的ds????RNA與協同劑共同發揮的多效性作用提示ds????RNA，特別是失配的ds????RNA將是聯合療法的核心藥物，產生了對ARC和愛滋病的毒性最低而最有效的療法。

利用屬于5種不同類別抗病毒作用的8種不同的抗病毒藥與ds????RNA，特別是與失配的ds????RNA（下面將作更詳細的說明）的聯合研究證明ds????RNA（主要是失配的ds????RNA）為一般抗病毒療法以及與愛滋病相關的癥狀群（ARC），特別是愛滋病本身的治療，提供了協同性的補充。當單獨應用對病毒有效的劑量時，毒性很強的其它抗病毒藥與ds????RNA聯合應用還有另外的優點，即可讓臨床醫生減少該有毒藥物的劑量，取得滿意的療效而不發生不良付作用。