[其他]制備N-乙?；?3-氟-神經氨酸衍生物的方法

無效

• 申請號: 88101146
• 申請日: 1988-03-06
• 公開（公告）號: CN88101146A
• 公開（公告）日: 1988-09-21
• 發明（設計）人: 大洋;日黑熙;井戶達雄
• 申請（專利權）人: 美克德株式會社
• 主分類號: C07H5/06
• 分類號: C07H5/06;C07H15/04
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利代理部
• 代理人: 唐躍

本發明涉及一種制備N-乙?；?3-氟-神經氨酸的新衍生物的方法。

已知在動物界中或某些細菌的細胞表面上，有以唾液酸復合體（糖蛋白、糖脂、低聚糖或多糖）的形式存在的象N-乙?；窠洶彼嶂惖纳窠洶彼嵫苌铮赐僖核嵫苌铩?/p>

近年來，上述唾液酸衍生物在諸如神經功能、癌癥、炎癥、免疫、病毒感染、分化、以及激素受體等醫學與藥學領域成為一種重要的化合物，并且作為位于細胞表面上的一種獨特的活性分子而受到重視。

但是，關于在上述唾液酸復合體中起作用的唾液酸衍生物的功能，雖然已提出了許多理論，但仍有不清楚之處，目前的狀態還不過是猜想。

因此，為了分析唾液酸衍生物的作用，現已認識到合成它的重要性。

神經氨酸的N-乙?；苌锸巧鲜鐾僖核岬幕窘Y構，它們可以從天然產物制得。至于其氟化的衍生物，已知有在2位上引入氟[M.N.Shana與R.Eby，Carbohydr，Res.，Vol.127，p.201（1984）]或在9位上引入氟[M.Sharma和W.Korytnyl，J.Carbohydr，Chem.，Vol.l，p331（1982-1983）]的氟化衍生物。

本發明的目的之一是提供式（Ⅰ）代表的N-乙?；?3-氟-神經氨酸衍生物的一種合用的制備方法：

其中R¹代表氟原子、羥基或-OCOCH₃;R²代表氫或低級烷基;R³代表氫或乙?；?/p>

通過下面的詳細描述和實例，對本發明的上述的與其它的目的以及其新特點會更加清楚。

上述的N-乙?；?3-氟-神經氨酸衍生物可按以下方式合成：在以下式（Ⅱ）代表的5-乙酰氨基-2，6-脫水-4，7，8，9-四-O-乙?；?2，3，5-三脫氧-D-甘油-D-半乳-2-烯糖酸烷基酯的醋酸溶液或二氯甲烷溶液中，通入（1）一種含氟的惰性氣體，或是（2）乙?；畏猁}（acetylhypofluorite）（用在醋酸與醋酸鹽（例如醋酸鉀）的混合物中通入含氟的惰性氣體的方法制得），以進行加成反應：

式中R⁴代表一個低級烷基，Ac代表乙?；?。

式（Ⅱ）代表的上述化合物，可用在“第九屆多糖討論會報告摘要（The????9th????Saccharide????Symposium????Lecture????Summary）p.B11（1986）”中所描述的方法制得。

作為含氟的惰性氣體，可使用含氟1至2%的氬氣，在它于7℃左右的低溫下通入上述式（Ⅱ）化合物的醋酸或二氯甲烷溶液中1到2小時后，生成的主產物為氟原子以順式構型加在2位與3位上的二氟化物。此刻，還同時生成了兩種一氟化物，它們中的-OCOCH₃和氟原子分別以順式和反式構型加在2位和3位上。

為了從以上反應混合物中分離與純化產物，可在減壓蒸去溶劑之后，對殘留物進行硅膠柱層析，以乙酸乙酯/乙醚混合溶液等洗脫，然后進行重結晶。各產物的分子結構，包括立體結構，用¹H、¹³C和¹⁹F核磁共振譜及旋光性予以確定。

上述加成反應也可以用乙酰基次氟酸鹽進行。

這種乙酰基次氟酸鹽應該通過把含氟1至2%的氬氣通入裝有醋酸鹽（例如醋酸鉀）與醋酸的混合物的筒狀容器中來制備。在把它在室溫下通入上述式（Ⅱ）化合物的乙酸水溶液或二氯甲烷溶液中1到2小時后，得到的主產物為一氟化合物，其中-OCOCH₃和氟原子以順式構型分別加在2位與3位上。

同時也會生成氟原子以順式構型加在2位與3位上的二氟化物。估計此二氟化物是由流過上述裝有醋酸鹽與醋酸的混合物的筒狀容器的未反應的氟的加成作用而形成的。

上述反應混合物中產物的分離與純化，用上述的硅膠柱層析法進行。

用¹H、¹³C和¹⁹F核磁共振譜和旋光性，確定一氟化物的分子結構，包括立體結構。接著，利用下述實例中詳述的方法進行上述二氟化物的去乙?；磻?，可得到N-乙?；?2，3-二氟-神經氨酸酯，再通過它的去酯基作用，可得到N-乙?；?2，3-二氟-神經氨酸。

按同樣的方式，將上述一氟化物的乙?；ィ傻玫絅-乙?；?3-氟-神經氨酸酯，再把它的酯基去掉，可得到N-乙酰基-3-氟-神經氨酸。