[其他]二氫吡啶抗變應(yīng)性劑和抗炎性劑

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 87107723
• 申請(qǐng)日: 1987-11-07
• 公開（公告）號(hào): CN87107723A
• 公開（公告）日: 1988-05-18
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 凱爾溫·庫(kù)珀;彼得·愛德華·克羅斯;邁克爾·喬納森·弗雷;肯尼思·理查森
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 菲澤有限公司
• 主分類號(hào): C07D401/12
• 分類號(hào): C07D401/12;C07D401/14;C07D417/14;A61K31/44;//;21190;23504)
• 代理公司: 中國(guó)專利代理有限公司
• 代理人: 林玉貞

本發(fā)明涉及二氫吡啶，特別是涉及有效地用于治療人和動(dòng)物的變應(yīng)性病和炎性病的某些4-芳基-5-氨基甲酰基-1，4-二氫吡啶。

以前，曾介紹了許多作為抗局部缺血?jiǎng)┖涂垢哐獕簞┑?，4-二氫吡啶，這些化合物能抑制鈣進(jìn)入細(xì)胞，因此是治療或預(yù)防各種各樣心病的有效藥物或作為抗高血壓劑（見EP-A-100189）。但是，本發(fā)明化合物是對(duì)血小板活化因子有效的并具有選擇性的拮抗劑，因此，它們?cè)谕耆煌念I(lǐng)域中均具有臨床用途，也就是說(shuō)，可分別治療如氣喘，關(guān)節(jié)炎等變應(yīng)性病和炎性病。

血小板活化因子（PAF），即：1-氧-烷基-2-乙酰基-錫-甘油基-3-磷酸膽堿為一種醚磷脂，其結(jié)構(gòu)已于1979年首次闡明。它可由血小板和腎產(chǎn)生，它可從許多前驅(qū)炎性細(xì)胞釋放而產(chǎn)生并能與許多前驅(qū)炎性細(xì)胞互相作用。PAF除具有效的血小板聚集活性外，還具有范圍廣泛的生物活性，其生物活性既可由PAF直接引起，亦可經(jīng)如凝血噁烷A₂或白三烯之類的其它強(qiáng)效介質(zhì)的釋放而引起。例如，PAF在體外能刺激中性白細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)和集合并能刺激從中性白細(xì)胞中釋放損傷組織的酶和氧基。這些生物活性會(huì)影響PAF在體內(nèi)的作用，使PAF在體內(nèi)的作用與它在炎性反應(yīng)和變應(yīng)性反應(yīng)中所起的顯著作用相一致。PAF在真皮內(nèi)的試驗(yàn)已表明能誘發(fā)伴隨疼痛、炎性細(xì)胞的聚集和血管滲透性增大的炎性反應(yīng)。這種由PAF誘發(fā)的炎性反應(yīng)與暴露于變應(yīng)原后的變應(yīng)性皮膚反應(yīng)相類似。同樣，由氣喘變應(yīng)原而引起的急性支氣管縮小和慢性炎性反應(yīng)亦可通過(guò)氣管內(nèi)PAF給藥來(lái)模仿。因此，PAF的拮抗劑既能抵抗PAF的作用，并從而也能防止PAF釋放介質(zhì)，在治療各種各樣變應(yīng)性、炎性及分泌過(guò)多病，例如氣喘、關(guān)節(jié)炎、鼻炎、支氣管炎以及蕁麻疹等就都具有臨床用途。

PAF除具有上述作用外，還與一些別的內(nèi)科病有關(guān)。因此，在以系統(tǒng)低血壓、肺高血壓及肺血管滲透性增大為特征的循環(huán)休克中，這些癥狀就可用PAF的浸劑來(lái)模仿。這種模仿以及顯示由內(nèi)毒素浸劑增加循環(huán)中PAF含量的證據(jù)，均證明PAF在某些形式的休克中是一種起因介質(zhì)。用PAF靜脈浸劑以20-200微微摩爾/千克·分的劑量注射到大鼠的靜脈內(nèi)，結(jié)果導(dǎo)致大鼠胃粘膜形成大面積出血糜爛，因此PAF是至今所介紹的效力最強(qiáng)的胃潰瘍的模仿藥物，其內(nèi)原性釋放能引發(fā)或影響某些形式的胃潰瘍。牛皮癬是一種以皮膚損害為特征的炎性的、增生的疾病。PAF是前驅(qū)炎性細(xì)胞模仿藥物并已從牛皮癬的病患者受損害的皮膚鱗屑中分離出來(lái)，這表明PAF在牛皮癬疾病中起到一定的作用。最后，新增的例證還表明PAF在心血管疾病中具有潛在的病理生理學(xué)作用，因此，近年來(lái)對(duì)心絞痛病人進(jìn)行的許多研究證明在前房起博時(shí)，有PAF釋放出來(lái)，和對(duì)豬進(jìn)行的許多研究，用PAF進(jìn)行冠內(nèi)注射可誘發(fā)延長(zhǎng)性的冠流量的減少，而在豚鼠心臟中，它能誘發(fā)局部性血流分路和局部缺血。因此本發(fā)明化合物對(duì)治療上述各種疾病都是有價(jià)值的藥物。

本發(fā)明提供了式（Ⅰ）化合物及其藥物上可接受的鹽。