[其他]7-[(間位取代的)苯基甘氨酸]1-碳代-1-去硫頭孢菌素

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 87107149
• 申請日: 1987-10-01
• 公開（公告）號: CN87107149A
• 公開（公告）日: 1988-05-18
• 發(fā)明（設計）人: 羅賓·戴維·格雷·床珀;約翰·阿倫·韋伯
• 申請（專利權）人: 伊萊利利公司
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04;A61K31/44;//;22100;20500)
• 代理公司: 中國專利代理有限公司
• 代理人: 楊九昌,馬崇德

本發(fā)明講的是新的具有改進治療性能的β-內酰胺抗生素。

美國專利第4，335，211號說明書中描述了一類在經典的頭孢菌素分子中通常被硫占據的位置上有一亞甲基的β-內酰胺抗菌素。盡管在合成上存在著相當大的困難，然而由于它們的藥理性質，目前對這種“碳代頭孢菌素”仍有著極大的興趣。上述美國專利的中心是關于生產旋光純未取代的和對-羥基苯甘氨酰衍生物的一種酶方法，然而也附帶談到了用甲磺酰胺基取代苯甘氨酰基的可能性。

出人意料地現已發(fā)現在這種類型化合物中，在間位上發(fā)生苯甘氨酰基的取代產生了引人注目的改良的藥理性質。

這樣，根據本發(fā)明提供了式Ⅰ的化合物，

（式中R₁為C₁至C₄的烷基）或其一種可作藥用的鹽。

術語“C₁至C₄烷基”的例子包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基及叔丁基。但這一組中的較簡單的成員，換言之即甲基和乙基類似物表現出特別有前途。這樣，甲基和乙基類似物（即R₁為甲基和乙基）顯示出卓越的抗菌活性與非常有利的藥物代謝動力學性質的極好結合。這些優(yōu)越的性質將以后結合說明書表1和表2進行討論。

本發(fā)明的兩個較好的化合物是：

7β-〔2′-（R）-2′-（間-（甲基磺酰胺基）苯基）-2′-氨基乙酰胺基〕-3-氯-3-（1-碳代-1-去硫頭孢烯）-4-甲酸和

7β-〔2′-（R）-2′-（間-（乙基磺酰胺基）苯基）-2′-氨基乙酰胺基〕-3-氯-3-（1-碳代-1-去硫頭孢烯）-4-甲酸。

術語“可作藥用的鹽”是指在式1化合物的4位上的羧基和/或2′位上的氨基通過標準的酸堿反應生成的鹽。羧酸鹽可在4位上的羧基負離子和一正的反離子間生成。反離子最好是選自堿金屬和堿土金屬（象鋰、鈉、鉀、鋇和鈣）;銨;有機正離子（例如二芐基銨、芐銨、2-羥乙基銨、雙（2-羥乙基）銨、苯基乙基芐銨、二芐亞乙基二銨及同類正離子）。以上術語所包含的其它正離子包括質子化形式的普魯卡因、奎寧和N-甲基葡糖胺及質子化形式的堿性氨基酸、象甘氨酸、烏氨酸、組氨酸、苯基甘氨酸、賴氨酸和精氨酸之類。

術語“鹽”還包括堿性基團（例如（2′）氨基）與有機或無機酸通過標準的酸堿反應形成的鹽。這種酸包括鹽酸、硫酸、磷酸、醋酸、三氟乙酸、琥珀酸、檸檬酸、乳酸、馬來酸、富馬酸、棕櫚酸、膽酸、4，4′-亞甲基雙（3-羥基-2-萘甲酸）（pamoic????acid）、粘酸、D-谷氨酸、d-樟腦酸、戊二酸、鄰苯二甲酸、酒石酸、月桂酸、硬脂酸、水楊酸、甲磺酸、苯磺酸、山梨酸、苦味酸、苯甲酸、肉桂酸及類似的酸。

那些熟練的技術人員將會立即明白，本發(fā)明的化合物由于有2′-氨基和4-羧基而可以以內鹽（“兩性離子”）的形式存在。式Ⅰ化合物的這種兩性離子構成本發(fā)明的一部分。

式Ⅰ化合物也可以作為溶劑化物和水合物存在。例如，這些化合物可以與水合作用的水一起，或是與一個或許多或其任何部分的母液溶劑分子一起結晶。本發(fā)明包括了這種化合物的溶劑化物和水合物。

本發(fā)明進一步提供了一種藥物制劑，包括式Ⅰ化合物或它的一種可作藥用的鹽以及可作藥用的載體。

在談到口服制劑時（例如片劑和膠囊），術語“可作藥用的載體”包括一般的賦形劑，象粘合劑（例如糖漿、阿拉伯膠、明膠、山梨醇、黃蓍糖、聚乙烯吡咯烷、甲基纖維素、乙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素、蔗糖及淀粉）、填料和載體（例如玉米淀粉、明膠、乳糖、蔗糖、微晶纖維素、高岺土、甘露醇、磷酸二鈣、氯化鈉、藻酸）、崩解劑（例如croscarmellose????sodium、微晶纖維素、玉米淀粉、淀粉乙醇酸鈉、藻酸）和可變化的濕潤劑（例如十二烷基硫酸鈉），以及潤滑劑（如硬脂酸鎂和其它硬脂酸金屬鹽、硬脂酸、硅氧烷流體、滑石、蠟、油及膠體二氧化硅）。諸如薄荷、冬青油、櫻桃調味香料等的調味劑也可以用。加入著色劑使劑型在外觀上更具有美感或有助于識別產品將是值得的。片劑也可用本領域中熟知的方法包膜。