[其他]苯甲酸衍生物的制備方法

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 87106482
• 申請(qǐng)日: 1987-09-19
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN87106482A
• 公開(kāi)（公告）日: 1988-03-30
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 烏韋·萊沃庫(kù)森;米夏埃爾·施里瓦;恩斯特·凱斯拉;克勞斯·格羅哈
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 拜爾公司
• 主分類(lèi)號(hào): C07C63/10
• 分類(lèi)號(hào): C07C63/10;C07C63/68;C07C101/54;C07C51/097
• 代理公司: 中國(guó)專(zhuān)利代理有限公司
• 代理人: 楊松堅(jiān)

本發(fā)明是關(guān)于苯甲酸衍生物的制備方法。這些衍生物在環(huán)芳酰化法合成2-羥基喹啉羧酸過(guò)程中，是很有價(jià)值的中間體。2-羥基喹啉羧酸有強(qiáng)抗菌作用，這在下列專(zhuān)利申請(qǐng)中已有介紹：歐洲專(zhuān)利申請(qǐng)126，355，德國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)3，420，743和歐洲專(zhuān)利申請(qǐng)183，129及184，035。

3-氯-2，4，5-三氟-苯甲酰氯可由2，4，5-三氟苯甲酸氯化制得。但是該方法有一個(gè)缺點(diǎn)，在反應(yīng)過(guò)程中產(chǎn)生了母核被氯化的苯甲酸混合物，當(dāng)制備工作完成之后，必須通過(guò)反復(fù)重結(jié)晶，才能將3-氯-2，4，5-三氟苯甲酸分離。轉(zhuǎn)變成?；戎?，也可通過(guò)氯/氟交換反應(yīng)制備3-氯-2，4，5-三氟苯甲酰氯（見(jiàn)德國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)3，420，796）。

進(jìn)一步描述了由3-氯-4-氟-苯胺經(jīng)過(guò)11步制備3-氯-2，4，5-三氟苯甲酰氯的過(guò)程。其缺點(diǎn)是，在這個(gè)繁雜的合成路線中，有些步驟產(chǎn)率很低（見(jiàn)歐洲專(zhuān)利申請(qǐng)183，129）。有一個(gè)相似的方法是制備3-溴-2，4，5-三氟-苯甲酰氯（見(jiàn)歐洲專(zhuān)利申請(qǐng)183，129和184，035）。2，3，4，5-四氟苯甲酸是從四氯鄰苯二甲酰氯（Zhurnal????Obshchei????Khimii????36，139[1966]），或四氟鄰氨基苯甲酸（Bull.Chem.Soc.Jap.45，2909[1972]）或四氟苯（Tetrahedron????23，4719[1967];Z.Naturforsch.31B，1667[1976]）制備的，有些步驟比較復(fù)雜。

現(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)具有通式（Ⅰ）的化合物可由具有通式（Ⅱ）的化合物制得

式（Ⅰ）中X¹和X²可以相同也可以不同，代表氯或氟，Y代表氯、溴、氟或碘，Z代表羥基，氯或氟，

式（Ⅱ）中X¹和X²的意義同前，式（Ⅱ）化合物經(jīng)過(guò)散德邁耳（Sandme-yer）或巴茲謝曼（Balz-Schiemann）反應(yīng)，便得到通式（Ⅰa）的化合物，

式（Ⅰa）中X¹和X²，Y的意義同上。并且如果合適，可以將這些羧酸轉(zhuǎn)化成式（Ⅰb）的?；?/p>

式（Ⅰb）中X¹，X²及Y意義同上。當(dāng)X¹或X²中至少有一個(gè)基團(tuán)代表氯時(shí)，如果合適，則通過(guò)氟化反應(yīng)將其通過(guò)（Ⅰc）轉(zhuǎn)化成為化合物（Ⅰd），

其中X¹、X²及Y的意義同上。

另一途徑是經(jīng)過(guò)一系列反應(yīng)制得化合物（Ⅰe）

式（Ⅰe）中Y和Z意義同上，方法是將化合物（Ⅲ）（其中Z′代表氟或氯），轉(zhuǎn)變成2，4，5-三氟-3-硝基-苯甲酰氟（Ⅳ）

再皂化成2，4，5-三氟-3-硝基-苯甲酸（Ⅴ）

還原硝基后，通過(guò)散德邁耳反應(yīng)或巴茲謝曼反應(yīng)將化合物（Ⅴ）變成化合物（Ⅰf）

其中Y意義同上，如果適當(dāng)，轉(zhuǎn)變羧酸化合物（Ⅰf）成為化合物（Ⅰg）

其中Y和Z′意義同上。

和已知方法相比，本發(fā)明方法的優(yōu)點(diǎn)是：在少數(shù)步驟中進(jìn)行選擇性反應(yīng)，能夠以容易得到的原料來(lái)合成希望的中間體，使得到的化合物成本較低。

作為本發(fā)明方法的反應(yīng)過(guò)程的一個(gè)例子，是從2，4-二氯-5-氟-苯甲酸制備3-氯-2，4，5-三氟-苯甲酰氯：

作為本發(fā)明方法的原料的3-氨基-2，4-二鹵代-5-氟-苯甲酸（Ⅱ）是新化合物。它們可以通過(guò)還原2，4-二鹵代-5-氟-3-硝基-苯甲酸制得。合適的還原劑有：鐵，鋅，氯化錫（Ⅱ），連二亞硫酸鈉，氫化鋁鋰或在催化劑（如：阮內(nèi)鎳，阮內(nèi)鈷，鉑或鈀）存在的條件下催化活化的氫（參看Houben-WeyL，Methoden????der????Organischen????Che-mie[Methods????of????Organic????Chemistry]，卷XI/1，341頁(yè)[1957]）。為了防止在催化氫化過(guò)程中，發(fā)生去鹵化作用，可加入接觸毒物，（例如：硫化物），來(lái)降低催化劑的活性。

比較合適的溶劑有乙酸，乙酸乙酯，醇（如甲醇，乙醇，丙醇，異丙醇），乙二醇單甲醚，四氫呋喃，二噁烷，二甲基甲酰胺，吡啶，丙酮或水或它們的混合物。