[其他]N-(s-3-烷基庚酰基)-D-r-谷氨酰基-甘氨酰基-D-丙氨酰的制備方法和中間體

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 87105898
• 申請(qǐng)日: 1987-08-26
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN87105898A
• 公開(kāi)（公告）日: 1988-03-09
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 查爾斯·威廉·默蒂阿肖
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 美國(guó)輝瑞有限公司
• 主分類(lèi)號(hào): C07C57/03
• 分類(lèi)號(hào): C07C57/03;C07K5/08
• 代理公司: 中國(guó)專(zhuān)利代理有限公司
• 代理人: 羅才希

1、制備R-3-甲基-4-庚烯酸或R-3-乙基-4-庚烯酸的方法，該方法包含以下步驟：

(a)消旋反式-4-已烯-3-醇或反式-4-庚烯-3-醇與叔丁基氫過(guò)氧化物反應(yīng)，反應(yīng)是在有數(shù)量足以氧化S-對(duì)映體并保留未反應(yīng)的反式-R-4-已烯-3-醇或反式-R-4-庚烯-3-醇的四異丙醇鈦及L-(+)-酒石酸二異丙酯存在進(jìn)行，

(b)在酸存在下，上述反式-R-4-已烯-3-醇或反式-R-4-庚烯-3-醇與原乙酸三[(C₁-C₃)烷基酯縮合，得R-3-甲基-4-庚烯酸(C₁-C₃)-烷基酯或R-3-乙基-4-庚烯酸(C₁-C₃)-烷基酯，及

(c)水解上述(C₁-C₃)烷基酯，形成R-3-甲基-4-庚烯酸或R-3-乙基-4-庚烯酸。

2、制備5-3-甲基-庚酸的方法，該方法包含以下步驟：

（a）消旋反式-4-己烯-3-醇或反式-4-庚烯-3-醇與叔丁基氫過(guò)氧化物反應(yīng)，該反應(yīng)是在有數(shù)量要足以氧化S-對(duì)映體并保留未反應(yīng)的反式-R-4-己烯-3-醇或反式-R-4-庚烯-3醇的四異丙醇鈦及L-（+）-酒石酸二異丙酯存在下進(jìn)行，

（b）在酸的存在下，使反式-R-4-己烯-3-醇或反式-R-4-庚烯-3-醇與原乙酸三〔（C₁-C₃）烷基〕酯縮合，得R-3-甲基-4-庚烯酸（C₁-C₃）烷基酯或R-3-乙基-4-庚烯酸（C₁-C₃）烷基酯，或者

（c）水解上述（C₁-C₃）烷基酯，形成R-3-甲基-4-庚烯酸或R-3-乙基-4-庚烯酸;及

（d）催化氫化上述4-庚烯酸，生成S-3-甲基庚酸或S-3-乙基庚酸;或

（e）催化氫化上述（C₁-C₃）烷基酯，生成S-3-甲基庚酸（C₁-C₃）烷基酯或S-3-乙基庚酸（C₁-C₃）烷基酯，及

（f）水解上述S-3-甲基庚酸酯或S-3-乙基庚酸酯，生成S-3-甲基庚酸式S-3-乙基庚酸。

3、按照權(quán)利要求1或2的方法，其中（C₁-C₃）烷基各為乙基，而酸為AlCl₃。

4、制備R-3-甲基-4-庚烯酸或R-3-乙基-4-庚烯酸的方法，該方法包含以下步驟：

（a）消旋反式-4-己烯-3-醇或反式-4-庚烯-3-醇與叔丁基氫過(guò)氧化物反應(yīng)，反應(yīng)是在數(shù)量足以氧化S-對(duì)映體并且保留未反應(yīng)的反式R-4-己烯-3-醇或反式-R-4-庚烯-3-醇的四異丙醇鈦及L-（+）-酒石酸二異丙酯存在下進(jìn)行，

（b）在Hg（CH₃CO₂）₂存在下，使反式-R-4-己烯-3-醇或反式-R-4-庚烯-3-醇與乙基乙烯基醚反應(yīng)，生成相應(yīng)的0-乙烯基醚，

（c）上述0-乙烯基醚在惰性溶劑中加熱重排，生成R-3-甲基-4-庚烯醛或R-3-乙基-4-庚烯醛，及

（d）在稀無(wú)機(jī)酸中用鉻酸酐氧化上述4-庚烯醛，生成上述的R-3-甲基-4-庚烯酸或R-3-乙基-4-庚烯酸。

5、按照權(quán)利要求4的方法，其中無(wú)機(jī)酸是硫酸。

6、制備S-3-甲基-6-庚烯酸的方法，該方法包含以下步驟：

（a）在惰性溶劑中，使S-6-羥基-4-甲基-己醛或S-6-（被甲硅烷基保護(hù)的）羥基-4-甲基己醛與亞甲基三苯膦反應(yīng)，形成S-7-羥基-5-甲基-1-庚烯或S-7-（被甲硅烷基保護(hù)的）羥基-5-甲基-1-庚烯，

（b）當(dāng)步驟（a）含有甲硅烷基保護(hù)基團(tuán)時(shí)，該保護(hù)基團(tuán)在稀無(wú)機(jī)酸中水解，形成S-7-羥基-5-甲基-1-庚烯，可作為單獨(dú)的一步進(jìn)行，或與下一步驟同時(shí)進(jìn)行，及

（c）使上述S-7-羥基-5-甲基-1-庚烯與鉻酸酐在稀無(wú)機(jī)酸中氧化，形成S-3-甲基-6-庚烯酸。