[其他]二氫吲哚的制備方法

無效

• 申請號: 87105873
• 申請日: 1987-08-24
• 公開（公告）號: CN87105873A
• 公開（公告）日: 1988-03-09
• 發明（設計）人: 蒂莫西·查爾斯·沃爾斯格羅夫;保羅·奧克斯利
• 申請（專利權）人: 史密絲克萊恩及法國實驗所
• 主分類號: C07D209/34
• 分類號: C07D209/34;//;20908)
• 代理公司: 中國專利代理有限公司
• 代理人: 楊鋼

本發明是關于制備取代二氫吲哚酮（indolidone）衍生物的改良方法。在EP????0113694中，描述該化合物用于心臟血管治療。

EP????0113694A描述了制備取代二氫吲哚酮衍生物的方法，其包含用催化氫化法還原2-硝基苯醋酸前體，接著自發環化所形成的中間體。該氫化是低至中壓下于例如乙醇的有機溶劑中進行。

現已意外地發現，可在作為溶劑的水中以轉移氫化法進行還原，而得到高得率和高純度的所需的取代二氫吲哚酮。在大規模地制造供治療的化合物時，產品的質量和得率尤為重要。

因此，本發明提供一種制備結構（Ⅰ）的化合物或其藥物上可接受鹽的方法

式中，

每一基團R為氫，C_1-6烷基，C_3-6烯丙基，苯基C_1-6烷基或4-羥基苯基C_1-6烷基;

R¹、R²及R³為氫或C_1-6烷基;

R⁴為氫或羥基;且

n為1至3，

其包含還原結構（Ⅱ）的化合物

式中R、R²至R⁴如同結構（Ⅰ）所描述，R⁵為氫或陽離子，接著環化所形成的中間體，及隨意地烷基化以形成其中R¹為C_1-6烷基的化合，以及隨意地形成藥物上可接受的鹽，其特征在于結構（Ⅱ）的化合物的還原是在作為溶劑的水中經催化轉移氫化而進行。

此制法能合適地用于制備其中每個R為C_1-6烷基，較佳為正丙基的結構（Ⅰ）化合物。此制法特別可用于制備4-（2-二丙基氨基乙基）-2-二氫吲哚酮或其鹽酸鹽。

此反應可適合于在其中R⁵為氫的結構（Ⅱ）化合物，即游離酸前體上進行;此反應較佳在其中R⁵為陽離子的結構（Ⅱ）化合物，即酸的鹽上進行。合適地此陽離子為堿金屬陽離子，較佳為銨（Na⁺）。

還原是在氫給體存在下，在合適催化劑上氫化進行。合適的催化劑包括，例如，阮內鎳（Raney????Nickle）或稀有金屬催化劑如在碳上的鉑或鈀。合適的氫給體包括例如水合肼或次磷酸鈉。該還原較佳地在水合肼存在下，于稀有金屬催化劑，特別是鈀/碳上氫化進行。

還原合適在介于0℃及50℃間的溫度，較佳在約環境溫度或稍高，即15至25℃下進行。

因此，還原較佳在作為溶劑的水中，在15至25℃，有水合肼的存在下，于在鈀/碳催化劑上經氫化而進行。

已發現當按照本發明進行結構（Ⅱ）化合物的還原以及隨后的環化反應時，可制得高得率（約80-85%）和非常高純度（HPLC????測得＞99%）的結構（Ⅱ）的化合物。

實例1

4-（2-二丙基氨基乙基）-2-二氫吲哚酮鹽酸鹽的制備

將1-2-（2-二-正-丙基氨基乙基）-6-硝基苯基）醋酸鹽酸鹽（1.13公斤，3摩爾）加入到氫氧化鈉（240克，6摩爾）的水（6升）溶液中。再加入10%在鈀/碳（225克），并攪拌此混合物20分鐘同時冷卻使溫度降至20℃。

以氮氣清洗燒瓶，并小心地加入水合肼（300克，6摩爾）。混合物的溫度開始上升，并使用冷卻將在加料時的溫度維持至16及22℃間。加料約在1小時后完成，并在約20℃下攪拌此混合物達1.15小時。

過濾此反應混合物，并且用水（600毫升）洗滌濾餅。然后用濃鹽酸（600毫升）酸化濾液，且將所得的混合物加熱至70℃。隨后將燒瓶從熱源中移開，并于冰-水浴中冷卻，然后在環境溫度中靜置過夜。

在攪拌下，將氫氧化鈉（150克）加入混合物中得到pH值9的溶液。用醋酸乙酯（1.4升，然后2×800毫升）萃取產物。乾燥（MgSO₄，40克），過濾合并萃取液，然后將其加入正一丙醇（13升）中。攪拌下加入鹽酸（300毫升），5分鐘后形成沉淀物。

將混合物冷卻至10℃（冰/鹽）并且于10℃下靜置1小時。濾出所產生的固體，用正一丙醇（2×500毫升）清洗，并乾燥，得到灰白色固體的標題化合物，735克，82.5%，熔點245-247℃。