[其他]蘇靈大或蘇靈大鈉和堿的速效組合物

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 87105828
• 申請(qǐng)日: 1987-08-22
• 公開（公告）號(hào): CN87105828A
• 公開（公告）日: 1988-04-27
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 約瑟夫·奧尼爾;尤金·杰·德恩爾
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 麥克公司
• 主分類號(hào): A61K31/13
• 分類號(hào): A61K31/13;A61K31/23;A61K33/10;//;3110)
• 代理公司: 中國(guó)專利代理有限公司
• 代理人: 王巍,曹恒興

眾所周知，在評(píng)估一個(gè)藥物的價(jià)值時(shí)，藥物活性快速發(fā)生作用是評(píng)價(jià)藥物總的療效的重要根據(jù)之一。藥物及早產(chǎn)生作用是重要的，可以迅速緩解癥狀，從而促進(jìn)患者的順應(yīng)性。

早在本世紀(jì)七十年代初期，人們已知蘇靈大（Sulindac）是一種非甾體抗炎藥和鎮(zhèn)痛藥（NSAID）。1972年4月T.Y.Shen等。公開的美國(guó)專利文件3654349號(hào)已對(duì)此要求專利保護(hù)，并且Merck公司以商品名“CLINORIL”（蘇靈大）將該藥物作為商品供應(yīng)市場(chǎng)。由于蘇靈大在酸性環(huán)境如胃內(nèi)的溶解度極低，所以其活性開始作用非常緩慢。

蘇靈大不溶于pH4.5以下的水中，但其鈉鹽的溶解性極好。考慮到蘇靈大鈉如同其他抗炎藥和鎮(zhèn)痛藥的鈉鹽一樣，如消炎痛，具有較快的生物利用度，并且活性開始作用的時(shí)間較其母體化合物即蘇靈大早得多。令人驚奇的是盡管大量的試驗(yàn)，但是發(fā)現(xiàn)蘇靈大片劑與蘇靈大鈉的水溶液之間在活性開始發(fā)生作用方面并無(wú)明顯差別。在與蘇靈大的片劑、10毫克/毫升或40毫克/毫升口服懸浮液、直腸栓劑、肌肉注射懸浮液，以至其活性代謝的產(chǎn)物（蘇靈大硫化物）進(jìn)行對(duì)比時(shí)，根據(jù)人體內(nèi)藥物的歷史資料，蘇靈大鈉的口服溶液并不能提早其活性的發(fā)作時(shí)間。

人們已經(jīng)知道有氨基丁三醇或消炎痛（Indomethacin）、甲氧萘丙酸和阿司匹林的鈉鹽（英國(guó)專利2059768號(hào)和德國(guó)專利134672號(hào)）。這兩件專利文件所公開的這些鹽，其藥物的生物利用度很高。因此，在對(duì)蘇靈大鈉和蘇靈大氨基丁三醇鹽進(jìn)行測(cè)試時(shí)。沒(méi)有觀察到他們的生物利用度或活性發(fā)作的速度有這種一般的提高，這是出乎意料的。

雖然已經(jīng)知道有蘇靈大鈉、碳酸氫鈉和氨基丁三醇，但是并不了解這些鹽的組合作用。

然而當(dāng)以足夠量的堿，如氨基丁三醇和/或碳酸氫鈉與蘇靈大鈉組合，產(chǎn)生的生物利用度卻有意想不到的提高以及活性發(fā)作時(shí)間的提前。

為此，本發(fā)明的目的在于提供蘇靈大或蘇靈大鈉與堿的新的組合物，而且吸收和活性發(fā)作較快，達(dá)到峰值活性和提高生物利用度的時(shí)間較之單獨(dú)使用蘇靈大或蘇靈大鈉為短。

本發(fā)明的目的還在于提供該種組合物的藥物組合物，用于治療炎癥和止痛。

最后，本發(fā)明的目的還在于研究一種治療方法，包括對(duì)炎癥和疼痛患者施用新組合物的方法。

本發(fā)明的目的在于將蘇靈大或蘇靈大鈉與堿進(jìn)行組合，所述堿可以是氨基丁三醇或碳酸氫鈉，或他們的組合物。過(guò)量的堿將保持溶于酸性環(huán)境如胃內(nèi)的藥物，從而通過(guò)溶解將蘇靈大由胃輸送到十二指腸，提高吸收和縮短活性達(dá)到峰值的時(shí)間，使軀體系統(tǒng)有效和迅速地吸收。

蘇靈大用式（A）表示：

NSAID的作用持續(xù)時(shí)間很長(zhǎng)并且是一種還原氧化的前體藥物，其在體內(nèi)的活性主要是由于它的代謝產(chǎn)物，即式（A′）的硫化物的作用。

氨基丁三醇以式（B）：NH₂C（CH₂OH）表示;碳酸氫鈉以式NaHCO₃表示。

組合物的用量應(yīng)足以治療炎癥和止痛。通常組合物含有活性成分，即蘇靈大或蘇靈大鈉，其含量每天每公斤體重約2毫克至20毫克（即每天每個(gè)患者約100毫克至1克），例如口服日劑量大約200～600毫克/日即可獲得療效。當(dāng)然，盡管給出了劑量范圍，但是對(duì)每個(gè)具體病人的劑量水平仍然決定于患者的年令、體重、性別、用藥次數(shù)、用藥方式、排泄速度、并用藥物、對(duì)具體病癥的反應(yīng)敏感性和病情的嚴(yán)重程度。

含有蘇靈大鈉或蘇靈大與氨基丁三醇的組合物，其重量比約為：氨基丁三醇25毫克～1000毫克∶25毫克～750毫克蘇靈大或蘇靈大鈉。75～750毫克氨基丁三醇與50～450毫克蘇靈大或蘇靈大鈉混合較好。150～700毫克氨基丁三醇與212～424毫克蘇靈大鈉（相當(dāng)于200～400毫克不含酸的蘇靈大）混合則更佳。必須注意的是含有蘇靈大鈉和氨基丁三醇的壓縮片劑在模擬胃內(nèi)的pH值時(shí)，并不迅速崩解或溶解。在加入片重0.5%～16%的一些常用崩解劑或超崩解劑時(shí)，例如AC-Di-SO和Explotab，在存在常用的潤(rùn)滑劑硬脂酸鎂情況下，也未能迅速崩解和溶解。

為了改進(jìn)崩解和溶解的速度，組合物除含有氨基丁三醇和蘇靈大鈉外，還含有大約2～10%（重量）的山崳酸甘油酯。為了進(jìn)一步改進(jìn)效果，可加大約2～10%（重量）的玉米溶粉和/或大約0.1～0.5%（重量）docusate鈉。下面是一個(gè)具有代表性的蘇靈大鈉和氨基丁三醇的組合物。

毫克/片

蘇靈大鈉????424

氨基丁三醇????295或300

Docusate鈉????2

玉米淀粉????30～60

山崳酸甘油酯????35～70