[其他]一種口服頭孢菌素的結(jié)晶性水合物及其組合物

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 87105009
• 申請日: 1987-07-02
• 公開（公告）號: CN87105009A
• 公開（公告）日: 1988-03-23
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 濱島好男;南恭二;河田享三;坂元照男;武田豐彥;鈴木裕介;辻川正則
• 申請（專利權(quán)）人: 鹽野義制藥株式會社
• 主分類號: C07D501/22
• 分類號: C07D501/22;A61K31/545;A61K9/48
• 代理公司: 中國專利代理有限公司
• 代理人: 馬崇德,羅才希

本發(fā)明涉及含有7β-〔（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-4-羧基丁-2-烯酰氨基〕-3-頭孢烯-4-羧酸（以下稱作7432-S）的穩(wěn)定的抗生素。更具體地說，涉及該化合物的水合物及該抗生素的穩(wěn)定的膠囊組合物。

本發(fā)明提供了7432-S的穩(wěn)定的結(jié)晶性（二或三）水合物，為一種可用于防治細(xì)菌感染的口服頭孢菌素。

本發(fā)明還提供了含有藥理有效量的7432-S水合物的穩(wěn)定組合物，此組合物是裝在明膠硬膠囊內(nèi)，在膠囊的蓋和體連接處的周邊用一條明膠帶密封。

有廣譜高效抗革蘭氏陽性和陰性細(xì)菌的母體化合物7432-S公開在日本專利申請（Kokai）60-78????987中。

以明膠密封保護(hù)的膠囊組合物，寫在《日本實(shí)用新型公布45-20800中，公開了將液體灌封進(jìn)膠囊的方法。

已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，母體化合物7432-S即使在結(jié)晶狀態(tài)下也不穩(wěn)定，在長期放置中失去活性或改變顏色。經(jīng)反復(fù)研究發(fā)現(xiàn)，其原因是：在所述的先前技術(shù)中此化合物的制備是用常規(guī)方法在減壓下以五氧化二磷干燥，得無水物。另外研究用一些常用的穩(wěn)定化方法（如加穩(wěn)定劑水不穩(wěn)定抗生素的干顆粒化法、顆粒薄膜包衣法），均不能滿意地使此抗生素穩(wěn)定。臨床應(yīng)用要求該化合物有更穩(wěn)定的形式。

本發(fā)明發(fā)現(xiàn)：

（1）結(jié)晶性的7432-S水合物顯示恒定的X-射線衍射花樣和高度的化學(xué)穩(wěn)定性;

（2）將水合物裝入明膠硬膠囊，在膠囊蓋和體連接處的周邊用一明膠條密封口，可以防止變色和失活。這項(xiàng)技術(shù)在用于裝液體的膠囊是已知的，但象在本發(fā)明中用于固體粉末則是未知的。

〔Ⅰ〕水合物類

結(jié)晶性水合物

本發(fā)明者尋找一種方法以改進(jìn)7432-S的穩(wěn)定性，發(fā)現(xiàn)在一特定條件下制備的結(jié)晶性水合物顯示幾乎相同的X-射線衍射花樣和高度的化學(xué)穩(wěn)定性，使能長期儲存。這一發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致了本發(fā)明。

結(jié)晶性水合物的特征

結(jié)晶性水合物是微黃白色至淡黃白色微晶性粉末。

該結(jié)晶的元素分析顯示水合物含2個分子結(jié)晶水，再加上可達(dá)1個分子的外加結(jié)晶水，這取決于如結(jié)晶和干燥的條件。

用費(fèi)歇爾法測定水的含量是在7-14%的范圍內(nèi)（尤其是在8.7-12.5%），相應(yīng)于（二或三）水合物或其混合物。

大氣壓下的差示熱分析圖顯示，在高至約140℃，第1和第2個分子的水仍保留，但第3個分子的水在30-60℃失去。

上述事實(shí)說明第3個分子的水是松散地結(jié)合在結(jié)晶結(jié)構(gòu)上，并易于（如加熱，低濕度或減壓）失去。

在上述水含量范圍內(nèi)的每種結(jié)晶性水合物（即從二水合物到三水合物的范圍），如表Ⅰ所示，均顯示相同的X-射線衍射花樣：

表Ⅰ

X-射線衍射花樣是在下述情況下觀察的：X-射線：波長λ＝1.5418（銅K_α;鎳過濾器）40KV-20mA。以單位表示晶格間距d。相對強(qiáng)度I/I₀顯示在20.95處的百分強(qiáng)度。

不管原料的比例是多少，本發(fā)明的結(jié)晶性水合物含96-100%（特別是99.0-99.8%）的在7-側(cè)鏈雙鍵的順式幾何異構(gòu)體（即（Z）-幾何異構(gòu)體）。

本發(fā)明的結(jié)晶性水合物在紅外吸收光譜（溴化鉀圓片）中，在1700CM^-處呈現(xiàn)強(qiáng)吸收帶。此帶在無水結(jié)晶中觀察不到。

制備結(jié)晶性水合物的方法

（1）通法

可用下法制備結(jié)晶性水合物：原料7432-S溶解在酸水溶液中，使溶液的pH在約室溫（具體在0-70℃）上升（具體是升至pH1.5-5.0）以分出結(jié)晶。必要時，攪拌混合物使結(jié)晶完全。分離出濕的結(jié)晶，在室溫和約大氣壓下，在相對濕度不低于15%的惰性氣體中干燥。

（2）原料

原料可以是濕的或無水的，也可以是游離化合物或在氨基成鹽（如酸加成鹽）或在羧基成鹽（如堿金屬鹽）。本發(fā)明的方法結(jié)合予處理（如純化、異構(gòu)化成順式異構(gòu)體、分離），是用水溶性鹽（如堿金屬鹽、鹽酸鹽）作為原料以得到酸水溶液，這是本發(fā)明較好的實(shí)施方法。

（3）酸

7432-S的酸水溶液可將游離酸或銨鹽懸浮在水中或?qū)Ⅳ人猁}作為原料溶解在水中，然后加酸制備。所述的酸可以是無機(jī)酸（如鹽酸、硫酸、磷酸）、羧酸（如乙酸、蘋果酸、富馬酸、檸檬酸）、磺酸（如甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸）、酸式鹽（如二甲胺鹽酸鹽、7432-S硫酸鹽）或能酸化原料水溶液的其他親水酸等。最好使用0-20（特別是1-10）摩爾當(dāng)量的酸。

（4）共溶劑