[其他]取代的氨基-5，6，7，8-四氫萘基氧代乙酸其制備方法及其作為藥物的用途

無效

• 申請號: 87104970
• 申請日: 1987-07-16
• 公開（公告）號: CN87104970A
• 公開（公告）日: 1988-02-03
• 發明（設計）人: 烏爾里希·尼韋勒;弗蘭茨-彼得·赫費爾;博多·容格;伊麗莎白·佩茲博爾恩;弗里德爾·紹伊特;福爾克爾-貝爾恩;德·菲德勒
• 申請（專利權）人: 拜爾公司
• 主分類號: C07C103/76
• 分類號: C07C103/76;C07C103/78;C07C143/78;A61K31/16
• 代理公司: 中國專利代理有限公司
• 代理人: 楊松堅

本發明涉及新的氨基-5，6，7，8-四氫萘基氧代乙酸類化合物，其制備方法及其作為藥物，特別是作為抗血栓，抗動脈粥樣硬化和抗局部缺血劑的用途。

血栓形成和動脈硬化的血管變化首先是由花生四烯酸的兩個代謝產物間的作用來調節的，即受控于血栓素A₂（TXA₂）和前列腺環素（PGI₂）。

TXA₂對血小板有聚集作用，而PGI₂則具有抗聚集作用，此外TXA₂有血管收縮作用而PGI₂則具有血管舒張作用。

在一系列血栓栓塞和局部缺血的疾病中，血小板聚集能力過高或血小板消耗增多導致了血栓素合成的增強。破壞了TXA₂和PGI₂間的平衡。因此治療和預防血栓栓塞和局部缺血疾病時就希望抑制血栓素的作用從而增張PGI₂的保護性能。

令人警奇地發現某些氨基-5，6，7，8-四氫萘基氧代乙酸對血栓素A₂具有特異的和有效的拮抗作用。

已經發現通式為（Ⅰ）的氨基-5，6，7，8-四氫萘基氧代乙酸及其生理學可接受的一價或二價陽離子鹽類有拮抗血栓素和抑制血小板聚集的作用。

式（Ⅰ）中：

R¹表示或SO₂R⁴

其中R³表示芳基、取代芳基、雜芳基、芳烷基

或芳基，

而R⁴表示芳基或取代芳基，

R²表示OH、烷氧基、苯氧基、苯甲酰氧基或NR⁵R⁶，

其中R⁵和R⁶可以相同或不同，而各自表示氫原子或烷基，或R⁵或R⁶基團中的一個表示芐基。

通式為（Ⅰ）的化合物，尤其是指具有如下式（Ⅰ）定義的那些化合物及其生理學上可接受的一價或二價陽離子的鹽類。

所述式（Ⅰ）中R¹表示或SO₂R⁴

其中R³代表苯基或萘基，該基可任意被1，2或3個相同的或不同的選自下述基團的取代基所取代，這些取代基包括：鹵原子、氰基、三氟甲基、C₁-C₄烷基，或表示吡啶基、喹啉基、或C₇-C₁₂芳烷基，即烷基部分被鹵原子或羥基任意取代，而芳基部分被鹵原子或C₁-C₄烷基任意取代的芳烷基，或表示CHOH-芳基，

其中芳基是指苯基或萘基，該基可任意被1，2或3個選自下述基團的取代基所取代，這些取代基包括：鹵原子、氰基、三氟甲基、C-C烷基，

R⁴代表苯基或萘基，該基可任意被1，2或3個相同或不同的選自下述基團的取代基取代，這些取代基包括：鹵原子、氰基、三氟甲基和C₁-C₄烷基，以及

R²代表羥基、苯氧基、苯甲酰氧基、或C₁-C₄烷氧基或表示NR⁵R⁶，

其中R⁵和R⁶可相同或不同，而各自表示氫原子、C₁-C₄烷基，或R⁵或R⁶基團其中有一個表示芐基。

鹵素基團中尤其是指氟和氯。

通式（Ⅰ）的新的氨基-5，6，7，8-四氫萘基氧代乙酸衍生物可以對映體或對映體對存在，并且如果在一個基團中存在不對稱因素，則以非對映異構體對存在。

制備光學異構體的優選方法是：用光學活性酸制備通式為（Ⅱ）的胺的非對映體鹽，用結晶法分離異構體鹽，隨后分解出游離的光學活性胺，或者通過用（+）或（-）α-甲基芐基胺制備通式為（Ⅴ）的酮的光學活性亞胺，隨即使亞胺雙鍵水合并通過進一步水合作用除去芐基部分。

已經進一步發現，通式（Ⅰ）的氨基-5，6，7，8-四氫萘基氧代乙酸可通過以下方法制備，該方法是使通式（Ⅱ）