[其他]1-羥基-5-氧代-5H-吡啶并[3，2-a]吩嗪-3-羧酸酯的制備方法

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 87104927
• 申請(qǐng)日: 1987-07-15
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN87104927A
• 公開(kāi)（公告）日: 1988-02-03
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 寺山日出男;井上淳
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 千壽制藥株式會(huì)社
• 主分類(lèi)號(hào): C07D498/04
• 分類(lèi)號(hào): C07D498/04;//;2650022100)
• 代理公司: 中國(guó)專(zhuān)利代理有限公司
• 代理人: 李若娟

本發(fā)明涉及一種具有預(yù)防和治療白內(nèi)障作用的新穎而有效的吩噁嗪衍生物，涉及生產(chǎn)這類(lèi)化合物的方法及含所述吩噁嗪衍生物的抗白內(nèi)障組合物。

白內(nèi)障是一種由于晶狀體的渾濁化而引起的疾病，其發(fā)病機(jī)理迄今仍留待全面的解釋。因而，目前還未形成一種預(yù)防和治療這種病的藥物療法。在這種情況下，1-羥基-5-氧代-5H-吡啶并〔3，2-a〕吩噁嗪-3-羧酸及其鹽被認(rèn)可是迄今為止所有的白內(nèi)障藥物中最有效的，并被廣泛使用，尤其是用作阻止早期的老年性白內(nèi)障的發(fā)展的藥劑，效果良好。

在此情況下，考慮到：若能提高化合物向組織轉(zhuǎn)移的速度，或許可提高這些化合物的功效，本發(fā)明者合成了一系列結(jié)構(gòu)上與上述已知化合物相關(guān)的化合物，最后成功地合成了滿足上述目的的酯衍生物。本發(fā)明是在上述成就的基礎(chǔ)上發(fā)展起來(lái)的。

本發(fā)明涉及

（1）通式〔Ⅰ〕的化合物

其中R為具有1至10碳原子的烷基;

（2）生產(chǎn)通式〔Ⅰ〕化合物的方法，

其中R為具有碳原子1至10的烷基，其特征在于酯化通式〔Ⅱ〕的化合物，

其中，COOM為游離的羧基，或是呈鹽形式的羧基;

（3）一種包含通式〔Ⅰ〕化合物的抗白內(nèi)障組合物

其中R為具有1至10碳原子的烷基。

參看式〔Ⅰ〕，烷基R為含1至10碳原子，較理想的是含1至8碳原子的直鏈或支鏈烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、異己基、庚基、5-甲己基、辛基等。

通式〔Ⅰ〕化合物為文獻(xiàn)中未報(bào)道過(guò)的新穎化合物。這些酯比化合物〔Ⅱ〕更具親液性，因而更易被轉(zhuǎn)移到各種組織中，顯示出較高的角膜滲透性，尤其是，低濃度的化合物即可發(fā)揮出充分的抗白內(nèi)障活性。此外，本發(fā)明的酯〔Ⅰ〕可反復(fù)施用。

通式〔Ⅰ〕化合物用作臨床藥物時(shí)，可以以各種藥劑形式，例如粒劑、片劑、膠囊劑、針劑等，經(jīng)非腸道或口服給藥。然而特別適宜以眼藥水或眼藥膏的形式來(lái)局部給藥。在將化合物〔Ⅰ〕配制成任一種這類(lèi)藥物制劑時(shí)，可采用所規(guī)定的相應(yīng)藥劑形式的制藥方法。

化合物〔Ⅰ〕的劑量大小取決于多種因素，例如：酯的種類(lèi)、藥劑形式、病情、病人年齡和體重等。例如，就患有白內(nèi)障的成年病人的口服劑量來(lái)說(shuō)，服用該化合物的日劑量為0.1至500mg，較理想的是1至100mg。可日服一次或分?jǐn)?shù)次服用。

局部應(yīng)用時(shí)，可以以眼用溶液或懸浮液（眼藥水）的形式施用化合物〔Ⅰ〕。這類(lèi)溶液約含0.0001%至1.0%，較理想的是含0.001%至0.1%的化合物〔Ⅰ〕;劑量大小為每次一至數(shù)滴，每天滴3至5次。用作眼軟膏時(shí)，可將約0.0001%至1.0%，較理想的是0.001%至0.1%的化合物〔Ⅰ〕與普通用的眼藥膏基質(zhì)一起配制，并且可根據(jù)病情，用所制得的眼藥膏每天上藥1至4次。除了本發(fā)明的化合物〔Ⅰ〕外，還可將其他藥用物質(zhì)加到這類(lèi)藥物制劑中，除非這樣做違背了本發(fā)明的目的。

可通過(guò)酯化通式〔Ⅱ〕化合物來(lái)制備通式〔Ⅰ〕化合物。

通式〔Ⅰ〕化合物

其中R的定義如前所述，

通式〔Ⅱ〕化合物

其中COOM的定義如前所述。

可通過(guò)多種方法，例如，可通過(guò)日本專(zhuān)利審定公告No.34-2227和No.36-7372中所述的方法制備通式〔Ⅱ〕化合物。

化合物〔Ⅱ〕的鹽類(lèi)包括相應(yīng)的堿金屬鹽類(lèi)（例如鈉鹽、鉀鹽）、堿土金屬鹽類(lèi)（例如鎂鹽）和其他鹽類(lèi)。

可采取各種可能的方法來(lái)完成化合物〔Ⅱ〕的酯化。例如，可采用相應(yīng)的醇（ROH）和酸（如鹽酸、硫酸、對(duì)甲苯磺酸等）進(jìn)行酯化;也可在有堿存在下，采用烷基鹵、烷基磺酸鹽、烷基磺酸酯（例如甲苯磺酸烷基酯、苯磺酸烷基酯、甲磺酸烷基酯等）、二烴基硫酸鹽及其類(lèi)似物等進(jìn)行酯化。特別理想的酯化方法是：在諸如二甲基甲酰胺（DMF）的溶劑中，在堿性碳酸鹽（如碳酸鉀、碳酸鈉等）的存在下，采用烷基鹵進(jìn)行酯化。

以使用惰性溶劑（例如二甲基甲酰胺、二甲亞砜、二甲氧基乙烷、甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇）作溶劑較為有利。

當(dāng)化合物〔Ⅱ〕是游離的羧酸時(shí)，須在堿的存在下進(jìn)行酯化反應(yīng)，而當(dāng)采用化合物〔Ⅱ〕的鹽時(shí)，則無(wú)必要這樣做。

較好的酯化劑是烷基鹵，其中的鹵素可以氯、溴、碘為例。