[其他]一種旋光純化合物和其制備方法

無效

• 申請號: 87104296
• 申請日: 1987-06-16
• 公開（公告）號: CN87104296A
• 公開（公告）日: 1988-12-28
• 發明（設計）人: 朗納·弗納·桑德伯格
• 申請（專利權）人: 阿斯特拉-萊克梅德爾公司
• 主分類號: C07D211/60
• 分類號: C07D211/60;A61K31/445
• 代理公司: 中國專利代理有限公司
• 代理人: 楊鋼

本發明是關于一種新的旋光純化合物和其制備方法，以及它在制備藥物劑中的用途。

WO85/00599上描述了一種名為s-（-）-1-丙基-2′，6′-pipecoloxyidide鹽酸化物的新的局部麻醉劑，該化合物和其外消旋體和相應的R-（+）-對映體相比，具有意想不到的長延續時間。然而，按WO85/00599所描述的制備方法，所得到的產品是含有約10%的R-（+）對映體。從物理化學的觀點看，這意味著在產品中僅含有約80%的s-（-）一對映體，而其余約20%的部分是外消旋體形式。另外，所得的產品為收濕性的，因此不穩定和含有水約2%。一摩爾的結晶水是指含水量為5.5%。產品含有不定量的水是一個缺陷，因為在每次配制藥物制品時，需要分析測定水的百分比。由于s-（-）-對映體是最有效的對映體，因此要求產品含R-（+）-對映體要少。本發明的目的之一就是生產上述這種化合物，它穩定并且在通常的溫度和濕度情況下存儲不會變化。本發明的第二目的是獲得一種基體上有純s-（-）-對映體組成的產品。

本發明是關于s-（-）-1-丙基-2′，6′-pipecoloxylidide鹽酸化物的一水合物。采用制備水合物的特殊方法，甚至可從一種旋光的高雜質制劑得到高旋光純度，即≥99.5%的s-（-）-對映體。這里的特殊方法也是本發明的另一方面。s-（-）-1-丙基-2′，6′-pipecoloxylidide鹽酸化物的一水合物具有進一步的優點，即它非常之穩定，在盛有氯化鈣的干燥器中，于室溫和0.5mmHg下幾乎不受影響。只有當其它條件不變而在75℃加熱該化合物75℃16小時時，才會失去結晶水，但沒有觀察到化合物的其它變化。

按照本發明如下制備具下列結構式的s-（-）-1-丙基-2′，6′-pipecoloxylidide鹽酸化物的一水合物：

將s-（-）-1-丙基-2′，6′-pipecoloxylidide鹽酸化物溶介于水中，然后加入熱丙酮，在盡可能熱的情況下過濾上述溶液并進行結晶。在其制備中，溶介起始化合物的水量是相應于所加化合物重量的約1-3倍，而所加丙酮的體積是所用水體積的5-15倍。如果所用的水為過量，可以直至所加化合物量的4倍，那么所加入的丙酮體積應是水的15-20倍。特別優選的制備是按下面方式進行：起始化合物同其等量的水一起加熱，加入能完全溶介化合物量的熱丙酮，然后在溶液中再加入十倍于所加水體積的丙酮，過瀘所得溶液和進行結晶。水和丙酮之間的比例是很重要的。如果所加丙酮過多，產品就不純也就需要再重結晶。而另一方面，當所用的丙酮少于10倍水的體積時，收率就會減低。所加的沸騰的（沸點為56℃）丙酮為較佳，本發明所用的丙酮溫度可介于45-56℃間。

本發明還涉及藥物制劑，該制劑含有作為活性組分的所述新的純化合物;關于該新化合物在治療中的用途，特別是達到哺乳動物（包括人類）的局部麻醉;關于通過對哺乳動物（包括人類）進行新化合物給藥獲得局部麻醉的方法;以及關于新化合物在制備具有局部麻醉效力的藥物制劑中的用途。

為了制備藥物制劑，將新化合物溶介于一種液體稀釋劑中，這樣就可適用于注射。所使用的制劑是水溶液，其含有計算量并作為活性化合物的鹽酸鹽1.25到15.0毫克/毫升。在一些運用中，還包括作為鹼的，濃度經計算在2.0到20.0微克/毫升之間的血管舒張藥-腎上腺素。可以通過加入適當量的氯化鈉，使得溶液同生理鹽水等滲。為了防止含有腎上腺素的溶液中的腎上腺素氧化，該溶液中也可含有偏亞硫酸氫鈉。不含腎上腺素的溶液，其PH調節至約5.5，而含腎上腺素的溶液調節PH至約3.6。

下列實例用來描述本發明。

實施1是描述進行本發明方法的一個特別優選的方法。

實例1

制備s-（-）-1-丙基-2′，6′-pipecoloxylidide鹽酸化物的一水合物。82克s-（-）-1-丙基-2′，6′-pipecoloxylidide的鹽酸化物（其中含有10%的R-（+）-對映體）溶于85毫升水中，然后加入加熱至沸點的丙酮至終體積為850毫升。過瀘所得溶液和結晶。第一次重結晶得率為71.1克。再對所得物進行重結晶，把其溶于72毫升的HO中，再加入沸騰的丙酮至750毫升，然后過瀘溶液和重結晶。最后得到62.3克（76%）的旋光純（≥99.5%）產品，其中含5.4-5.6%水的s-（-）-1-丙基-2′，6′-pipecoloxylidide鹽酸化物的一水合物，熔化溫度范圍266-267.5℃。

實例2