[其他]超氧化物歧化酶衍生物制備方法及醫(yī)學(xué)上的應(yīng)用

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 87104249
• 申請(qǐng)日: 1987-05-16
• 公開（公告）號(hào): CN87104249A
• 公開（公告）日: 1987-12-09
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 井上正康;荻野哲也;森野能昌;廣田昌彥
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 井上正康;可樂(lè)麗股份有限公司
• 主分類號(hào): C12N9/02
• 分類號(hào): C12N9/02;A61K37/50
• 代理公司: 中國(guó)專利代理有限公司
• 代理人: 楊鋼

本發(fā)明涉及超氧化物歧化酶衍生物，制備方法及醫(yī)學(xué)上的應(yīng)用。

超氧化物歧化酶（在下文中縮寫為SOD）一直被認(rèn)為廣泛存在于生物體中的一種酶，如動(dòng)物、植物和微生物中都有，具有分解超氧化物的能力，超氧化物是一種對(duì)有機(jī)體有害的化合物。最近，人們?cè)噲D利用被分離的SOD作為抗炎癥藥物〔Farumashia，17，411（1981）;Current????Therapeutic????Research，16，706（1974）〕。SOD用在對(duì)難治療的輻射引起的結(jié)腸炎或在予防和治療胃潰瘍病方面已有研究〔Jikken????Igaku（Experimental????Medicine），4（12），39（1986）〕。

從下面敘述的實(shí)驗(yàn)結(jié)果很清楚，人型SOD實(shí)際上缺乏抗炎癥的活性，而且抗?jié)兊幕钚院苋酢?/p>

據(jù)說(shuō)，當(dāng)靜脈給予SOD在血漿中的半壽期僅4-6分鐘;SOD迅速被代謝并排泄到尿中。為延長(zhǎng)SOD在血漿中的半壽期，試圖用聚蔗糖，聚乙二醇或大鼠清蛋白進(jìn)行修飾，將SOD轉(zhuǎn)變?yōu)榇蠓肿?。但是，利用聚蔗糖或聚乙二醇修飾的SOD，酶活力大大降低，而大鼠清蛋白修飾的SOD有抗原性。曾報(bào)導(dǎo)，菊粉修飾的SOD跟未修飾的SOD比，降低了SOD的活力，卻大大延長(zhǎng)了它在血漿中半壽期〔Japanese????Kokai????Tokkyo????Koho????No.58-32826〕。但是，這些修飾的SOD或由于上述原因或由于其分子體積增大，使在組織中的穿透力降低，在實(shí)際應(yīng)用中均有問(wèn)題。

本發(fā)明的目的是提供新的超氧化物歧化酶衍生物，這種衍生物在血漿中半壽期比SOD大大延長(zhǎng)，保留絕大部分SOD的酶活力，不增加SOD的分子大小。

本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供新的、安全的超氧化物歧化酶衍生物，它具有藥理學(xué)活性，如抗炎癥，防止局部出血損傷，予防大腦水腫等作用。

本發(fā)明的第三個(gè)目的是提供生產(chǎn)上述超氧化歧化酶衍生物的方法。

本發(fā)明的第四個(gè)目的是提供此超氧化物歧化酶衍生物作為藥物的應(yīng)用，例如作為抗炎癥藥物，抗局部出血損傷的保護(hù)劑以及用于治療大腦水腫的藥物。

本發(fā)明中的這些目的及其他目的和優(yōu)點(diǎn)，將在下面詳述中使本專業(yè)技術(shù)人員更清楚地了解。

本發(fā)明提供具有如下通式的超氧化物歧化酶衍生物：

〔SOD〕〔Z〕x

式中〔SOD〕是超氧化歧化酶殘基，含1-6個(gè)基團(tuán)，每個(gè)基團(tuán)是從氨基衍生的，通過(guò)在相應(yīng)的氨基上除去一個(gè)氫原子后所衍生的，〔Z〕是由下列組份單位組成的一價(jià)共聚物殘基：

（a）從下列組成的基團(tuán)中選擇的一種基團(tuán)：

其中R¹，R³和R⁵分別是氫原子或甲基;R²是氫原子、氯原子、 溴原子或甲基;R⁴是氫原子或含1-5個(gè)碳原子的烷基;R⁶是甲基或乙基。

（b）具有如下通式的基團(tuán)：

其中R⁷是氫原子或含1-4個(gè)碳原子的鏈烷醇，乙二醇單烷基醚（其烷基含1-4個(gè)碳原子）或是甘油二烷基醚（其烷基各含1-4個(gè)碳原子），作為除去羥基后生成的產(chǎn)物。

（c）具有如下通式的基團(tuán)：

其中羰基的碳原子通過(guò)〔SOD〕氨基的氮原子結(jié)合到〔SOD〕上，共聚物殘基具有平均分子量為800-20，000和X是1-6的整數(shù)，相當(dāng)于SOD的基團(tuán)數(shù)目，每個(gè)SOD基團(tuán)是由除去一個(gè)氫原子后的氨基衍生來(lái)的〔在下文中超氧化物歧化酶衍生物稱為SOD衍生物〕。

本發(fā)明也提供了生產(chǎn)上述SOD衍生物的方法，此方法包括使SOD與下列組份單位組成的共聚物（其平均分子量為800-20000）在堿性水溶液中PH為7-11相反應(yīng)，組份單位如下：

（a）從下列組成基團(tuán)中選擇的基團(tuán)，

其中R¹，R²，R³，R⁴，R⁵，R⁶如上所規(guī)定;

（b）具有如下通式的基團(tuán)：

其中R⁷如上所規(guī)定;

（c）具有如下通式的基團(tuán)：

本發(fā)明進(jìn)一步提供以SOD衍生物作為主要成份的藥劑和藥用組合物。

在附圖中，