[其他]抗高血壓新藥

無效

• 申請號: 87104167
• 申請日: 1987-06-12
• 公開（公告）號: CN87104167A
• 公開（公告）日: 1988-01-20
• 發明（設計）人: 加里·A·弗萊恩;貝特·道格拉斯·W
• 申請（專利權）人: 默里爾多藥物公司
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04;A61K31/40;//;20900;22300)
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利代理部
• 代理人: 俞輝君,唐躍

本發明是關于稠環吖庚因-2-酮之衍生物、其中間體及其制備過程，以及其作為血管緊張素轉換酶抑制劑及最終作為降壓藥的用途。

更具體地說本發明是關于下式稠環吖庚因-2-酮的衍生物及其可供藥用的鹽類，其中R為C_1-6的低級烷基，最好為乙基。

式I化合物可用圖A所述的反應過程制備，所用的是肽化學中熟知的技術。主要的非對映異構體如圖所示。無疑地它含有這些非對映異構體的混合物以及對映體及其混合物，

反應圖式A——————————

其中R為C_1-6低級烷基，最好為乙基。Ph+h與N(氮)原子一起表示酞酰亞胺保護基(如式4中所示)，LDA為二異丙酰氨鋰，HMPA為六甲基磷酰胺，EEDQ為N-乙氧甲?；?2-乙氧基-1，2-二氫喹啉，Tf為三氟甲磺?；?CFSO-)。????????

通常，上述反應過程是從適當的甘氨酸甲酯席夫氏堿開始，經強堿去質子化(如用LDA在四氫呋喃(THF)中進行)后。在HMPA存在下以4-溴-1-丁烯烷基化，所得中間體以稀無機酸水解成游離胺。所需的不飽和α-氨基酯借標準偶合試劑EEDQ的作用，與N-酞?；?L-苯丙氨酸偶合。所得非對映異構酰胺在含有甲醇的惰性溶劑中，于-70℃下以臭氧處理。飽和后以臭氧化物以二甲硫還原并以吡啶穩化。將此粗產品分離出并在惰性溶劑中以強酸脫水，便得可用色譜法分離的?；┌贰Ｈ缓髮⑵溆萌谆撬崽幚肀愕萌h丙酰胺異構體的混合物。異構化的部位是在帶終端甲氧甲?；奶荚痈浇８鱾€異構化合物序貫用肼和氫氧化鋰處理脫去保護基。所需的兩性離子與R-三氟甲磺酸酯(9)偶合便得需要的前藥單酯。

例1????

2-氨基-5-己烯酸，甲酯

于15.4毫升(110毫克分子)二異丙胺和250毫升四氫呋喃組成的溶液中，于-78℃下加入39毫升2.7克分子濃度的正丁基鋰(105毫克分子)己烷溶液，攪拌30分鐘后，在30分鐘內加入苯甲醛-甘氨酸甲酯席夫氏堿(2)17.7克(100毫克分子)的25毫升四氫呋喃溶液。在加入六甲基磷酰胺20毫升后，隨后加入13.5克(100毫克分子)4-溴-1-丁烯的20毫升四氫呋喃溶液。該溶液溫熱至25℃并攪拌3小時。反應混合物倒入鹽水中以停止反應并以醚提取。有機層反復以鹽水洗，以硫酸鎂干燥并濃縮。殘留物(25克)溶入400毫升醚中并混以150毫升1N鹽酸，攪拌2小時，分出水層并調至PH＝9。以氯仿取得8.5克(60％收率)輕油；核磁(CDCl₃重氫氯仿)；5.7(多峰，1H)；5.0(多峰，2H)；3.7(單峰，3H)；3.42(二雙峰，1H，Ja＝7Hz，Jb＝6Hz)；1.6-2.3(單峰，4H)。

例2

2-〔〔2-(1，3-二氫-1，3-二氧-2H-異吲哚-2-基)-1-氧-3-苯基丙基〕氨基〕-5-己烯酸，甲酯

于6.0克(20毫克分子)N-酞?；?L-苯基丙氨酸和6.0克(24毫克分子)EEDQ的30毫升干燥二氯甲烷溶液中，在攪拌和充氮下于25℃加入3.0克(21毫克分子)2-氨基-5-己烯酸甲酯的5毫升二氯甲烷溶液。攪拌18小時后，將該溶液傾入100毫升二氯甲烷中，以2×100毫升10％HCl洗，再以飽和NaHCO溶液洗，以MgSO干燥，濃縮，便得8.3克黃色油狀物。核磁(CDCl)；7.70(多峰，4H)；7.10(多峰，5H)；6.65(雙峰，1H，J＝7Hz)；4.95(多峰，3H)；5.41(多峰，1H)；3.60(單峰，3H)；3.45(雙峰，2H，J＝7Hz)；1.7-2.3(多峰，4H)；與非對映異構的酰胺相符合。

例3

2，3-二氫-1-〔2-(1，3-二氫-1，3-二氧-2H-異吲哚-2-基)-1-氧-3-苯丙基〕-1H-吡咯-2-羧酸，甲酯