[其他]2，3-二氫-1-(8-甲基-1，2，4-三唑[4，3-b]噠嗪-6-基)-4(1H)-吡啶酮

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 87104026
• 申請(qǐng)日: 1987-06-04
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN87104026A
• 公開(kāi)（公告）日: 1988-01-13
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 羅伯特·J·克萊格
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 美萊爾陶氏藥劑公司
• 主分類(lèi)號(hào): C07D487/04
• 分類(lèi)號(hào): C07D487/04;A61K31/50;//;23700;24900)
• 代理公司: 中國(guó)國(guó)際貿(mào)易促進(jìn)委員會(huì)專(zhuān)利代理部
• 代理人: 唐躍

在美國(guó)專(zhuān)利3,915,968和4,136,182中介紹了8-甲基-6-(1-哌啶基)-1，2，4-三唑[4，3-b]噠嗪和其減輕支氣管痙攣?zhàn)饔玫膽?yīng)用。實(shí)際上，已對(duì)該化合物做了臨床調(diào)查并對(duì)它的尿代謝物做了檢測(cè)。質(zhì)譜技術(shù)被用于研究這些代謝物的結(jié)構(gòu)并且這方面的工作在Bucknell系列講座(1982，12，1)里，在第三十一次質(zhì)譜及其有關(guān)課題年會(huì)上(Boston，1983)，在第三十三次質(zhì)譜及其有關(guān)課題年會(huì)上(San?Diego，1985)，以及菲尼根公司MAT系列討論會(huì)上(Cincinnati，1985)都有描述。在這些介紹中討論了許多可能的代謝物。2，3-二氫-1-(8-甲基-1，2，4-三唑[4，3-b]噠嗪-6-基)-4(1H)-吡啶酮是這些提出可能的代謝物之一，但該物質(zhì)僅以小量存在。另外，應(yīng)注意到分析用的尿樣品是代謝物的混合物而不是彼此分開(kāi)的純代謝物。因此，雖然2，3-二氫-1-(8-甲基-1，2，4-三唑[4，3-b]噠嗪-6-基)-4(1H)-吡啶酮被認(rèn)為是代謝物，但它沒(méi)被分離成提純的形式。另外，確定通過(guò)獨(dú)立化學(xué)合成來(lái)確定的該代謝物結(jié)構(gòu)是不可能的，尤其是因?yàn)槎溥拎ねY(jié)構(gòu)，該化合物不能通過(guò)以前專(zhuān)利中描述的合成步驟或其它顯而易見(jiàn)的替代步驟獲得

本發(fā)明涉及2，3-二氫-1-(8-甲基-1，2，4-三唑[4，3-b]噠嗪-6-基)-4(1H)-吡啶酮，尤其是它的純品。和制備該化合物的方法。本發(fā)明還涉及到將該化合物用作支氣管擴(kuò)張劑。本發(fā)明進(jìn)一步涉及到含該化合物的支氣管擴(kuò)張劑組合物。

現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)可以通過(guò)下面一系列反應(yīng)制備上述吡啶酮。

具體過(guò)程是：6-氯-8-甲基-1，2，4-三唑[4，3-b]噠嗪和4-哌啶醇的乙二醇縮酮反應(yīng)得到相應(yīng)的6-取代三唑噠嗪。然后該縮酮基水解得到相應(yīng)的轉(zhuǎn)變?yōu)橄┐减サ耐Ｈ缓笤撓┐减ヅc三氟乙酸??苯硒(原地制備)酯反應(yīng)得到相應(yīng)的a-苯硒酮。該產(chǎn)物用間一氯過(guò)苯甲酸氧化，再用堿處理得所要產(chǎn)物。

另一方法是用四氫吡啶作起始物，具體路線見(jiàn)下面：

將起始物N-取代四氫吡啶與乙酸苯硒酯反應(yīng)得到相應(yīng)的4-乙氧基-3-苯硒吡啶，然后用堿水解該化合物得相應(yīng)的4-哌啶醇。苯硒化合物與琥珀酰氯反應(yīng)，接著用1，8-二雜雙環(huán)[5，4，0]十一-7-烯除去苯硒基，在哌啶環(huán)引入2，3-雙鍵。然后不飽和的哌啶醇用二氧化錳氧化得所要產(chǎn)物。

上面介紹的2，3-二氫-1-(8-甲基-1，2，4-三唑[4，3-b]噠嗪-6-基)-4(1H)-吡啶酮化合物是支氣管擴(kuò)張劑，因此對(duì)于治療支氣管疾病象支氣管哮喘是有用的。因此，本發(fā)明包括用該化合物產(chǎn)生支氣管擴(kuò)張的方法。

在本發(fā)明方法的應(yīng)用中，本發(fā)明的2，3-二氫-1-(8-甲基-1，2，4-三唑[4，3-b]噠嗪-6-基)-4(1H)-吡啶酮的有效支氣管擴(kuò)張劑量是根據(jù)需要通過(guò)將該化合物帶至支氣管的氣管組織的有效途徑對(duì)哺乳動(dòng)物內(nèi)服給藥的。給藥途徑可有非腸道給藥(例靜脈，腹膜內(nèi)，皮下或肌內(nèi)注射)，或是經(jīng)過(guò)胃腸道的口服或直腸給藥(如為了與血流接觸)，或采用氣管內(nèi)給藥(如噴霧形式的溶液吸入)。

本發(fā)明化合物產(chǎn)生支氣管擴(kuò)張的有效量即抑制或減輕支氣管痙攣的足夠量，它依賴于各種因素，如治療的動(dòng)物的體重大小、類(lèi)型和年齡、使用的具體化合物或藥理可用鹽、給藥途徑和頻率、任何痙攣的嚴(yán)重程度和引起的因素，及給藥時(shí)間。在具體條件下，給藥劑量可通過(guò)常規(guī)范圍估測(cè)技術(shù)來(lái)確定，如通過(guò)觀察在不同劑量比率下產(chǎn)生的支氣管擴(kuò)張活性。更具體來(lái)講，服用該化合物的劑量范圍是每千克動(dòng)物體重服0.1至100毫克的2，3-二氫-1-(8-甲基-1，2，4-三唑[4，3-b]噠嗪-6-基)-4(1H)-吡啶酮盡管更好的范圍是每千克體重服0.25到50或1到10毫克。一般希望給個(gè)體服用的劑量應(yīng)為可以提供所需支氣管痙攣保護(hù)作用的最小劑量，同時(shí)給藥方案應(yīng)簡(jiǎn)便。雖然需要快速作用時(shí)，注射用組合物或噴霧劑和氣霧劑對(duì)于吸收更好，但適于口服的劑型有：片劑，丸劑，錠劑，劑，糖漿等通常更易接受，并且活性化合物組合在能在常規(guī)時(shí)間釋放出來(lái)的丸劑或片劑組合物中。在個(gè)別劑型中，片劑含100mg活性物質(zhì)，每天服1至6次，最好是2至4次。