[其他]除草劑

無效

• 申請號: 87103542
• 申請日: 1987-05-16
• 公開（公告）號: CN87103542A
• 公開（公告）日: 1988-02-03
• 發明（設計）人: 格雷厄姆·龐特·羅森;約翰·克利福德·黑德;于爾根·韋斯特曼;馬丁·克呂格爾;弗里德里希·阿恩特;理查德·里斯
• 申請（專利權）人: 先靈農業化學品公司
• 主分類號: C07D249/12
• 分類號: C07D249/12;C07D403/12;C07D409/12;C07D401/12;A01N43/653;A01N47/44;A01N47/34
• 代理公司: 中國專利代理有限公司
• 代理人: 楊九昌,劉元金

本發明涉及1-取代咪唑的新的衍生物，制備它們的方法和有用的中間體，含此咪唑的藥物組合物，抑制多巴胺β羥基化酶的藥理活性及應用于治療高血壓的用途。

進一步講，本發明涉及到包括其2-硫酮互變體和無毒的適宜藥用的鹽的式Ⅰ新的咪唑衍生物，

其中n為0或1-4，x是氫原子，氰基，C_1-6低級烷基，氯，溴，苯基，芐基，Z-取代苯基和芐基，Z是C_1-8低級烷基或鹵素，Y是氫原子，氨甲基，酰氨基，α-酮酸和它們的C_1-6酯，硫酰氨基，脒基，氨乙基硫或巰基，如果當Y是巰基或氨乙硫基時，x是氫原子，（Het－）X′由噻吩基，呋喃基，吡唑基，嘧啶基，吡咯基，噻唑基和咪唑-2-基的一組雜環基團，且可被鹵素或C_1-6低級烷基任意取代的話。所提到的化合物具有抑制多巴胺β-羥基化酶作用，并用于治療高血壓。

前面所用的術語“低級烷基”包括具有最多6個碳原子的直鏈、支鏈或成環的烴基，較好是甲基，乙基和丙基;鹵素最好包括氯、氟或溴;Z取代的苯基或芐基包括那些鄰位和間位的取代物，但較好是對位取代物。“氨甲基”包括式為CH₂NR₁R₂的那些基團，“氨酰基”包括式為-CONHR₁那些基團;硫代酰胺包括具有-CSNHR₁結構的那些基團;“脒基”包括式為R₃N＝C-NR₁R₂的那些基團，其R₃是H或OH，“巰基”包括-SR₁，α-酮酸和酯包括-COCOOR₁，“氨乙基硫”包括式為-SCH₂CH₂NR₁R₂的那些基團，其中在前面的各情況中，R₁和R₂獨自為氫原子或C_1-6低級烷基。式Ⅰ中“Het”代表術語包括那些雜環基，其中“噻吩基”包括它的2位和3位異構體，“呋喃基”包括它的2位和3位異構體，嘧啶基包括它的2位，4位和5位異構體，“吡咯基”包括它的2位和3位異構體和它們的2，5-二氫-1H-吡咯類似物，“吡唑基”包括它的3位，4位和5位異構體和它的4，5-二氫類似物。雜環部分也可在它們的任意烷基取代基的任何可取代位置含有鹵素或低級烷基取代基。即，X′是氫，鹵素或C_1-6低級烷基。在n是O的條件下，雜環部分直接連到咪唑部分的氮原子上，否則，它被亞烷基鍵橋分開，該亞烷基最多含4個碳原子，較好為一或三個，即，亞甲烷基，亞丙烷基。

除Y為SH的那些場合外，式Ⅰ化合物呈游離堿形式和它們呈酸加成鹽的形式都是有益的;兩種形式都在本發明權限內，酸加成的鹽是使用起來更簡單、方便的形式，實際上，鹽的用量和游離堿的用量相同。可以使用的酸包括與游離堿結合生成適于藥用的鹽的那些酸，其中在這些鹽的藥物劑量中鹽的陰離子對動物有機體是相對無害的。實際上，形成硫酸鹽，磷酸鹽，甲磺酸鹽或乳酸鹽是適宜的。其它鹽是那些從礦物酸（象、氯化氫），和有機酸，例如，乙酸，檸檬酸，酒石酸，乙磺酸，苯磺酸，對-甲苯磺酸等等酸衍生的鹽。酸加成的鹽采用標準技術制備，例如將游離堿溶在含有適宜酸的水溶液或水-乙醇溶液或其它適宜的溶劑中，然后蒸發溶液分離所需要的鹽，或通過游離堿與適宜的酸在有機溶劑中反應，在這種情況下所需要的鹽直接分離得到或濃縮溶液獲得。

在本發明的化合物制備中，試圖制備的特定化合物意味著將利用了特殊的工藝路線是十分明顯的。在選擇制備下面本發明化合物的具體路線中，象具體的X，X′，Z和/或Y取代基、咪唑部分和與它相連的雜環之間存在還是缺少亞烷基鍵橋與否及原料是否易得，所有這些因素在選擇制備本發明的化合物的路線時都起作用。這些因素很容易通過本領域的普通技術之一來估價。可是通常，本發明的化合物可通過標準技術和本領域熟知的相似方法制備。

如果所要制備的化合物在咪唑環上含有巰基取代基、且n或是O或是亞烷基鍵橋，則異硫氰酸酯衍生物（Ⅱ）與適宜的乙縮醛（Ⅲ）反應形成產物（Ⅳ），然后環合形成帶有巰基取代基的咪唑環（Ⅰa）是容易的。巰基取代物可通過與氨基氯乙烷反應很容易轉變成它的氨乙基硫衍生物（Ⅰb）。這些反應描述見路線A中。

反應路線A