[其他]四氫萘衍生物

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 87103524
• 申請(qǐng)日: 1987-05-12
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN87103524A
• 公開(kāi)（公告）日: 1987-12-02
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 邁克爾·克勞斯;彼得·洛利格
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 霍夫曼-拉羅奇有限公司
• 主分類號(hào): C07C39/23
• 分類號(hào): C07C39/23;A61K31/05
• 代理公司: 中國(guó)專利代理有限公司
• 代理人: 林玉貞

本發(fā)明是關(guān)于通式Ⅰ的新型四氫萘衍生物，其中R¹代表鄰-、間-或?qū)?羥苯基;2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二羥苯基;或2，3，4-、2，3，5-、2，4，5-、2，4，6-、3，4，5-或2，3，6-三羥苯基。

通式Ⅰ的化合物可以反式或順式異構(gòu)體或順式/反式異構(gòu)體混合物存在。通常、通式Ⅰ的反式化合物是最佳的，而且在那些化合物中，R是鄰-、間-或?qū)?羥苯基，特別是對(duì)-羥苯基。

本發(fā)明也涉及到通式Ⅰ化合物的制造方法、根據(jù)通式Ⅰ化合物所制造的藥物制劑、防治腫瘤和皮膚病的通式Ⅰ的化合物，以及使用通式Ⅰ的化合物制造防治這些疾病的藥物制劑。

根據(jù)本發(fā)明，通過(guò)從通式Ⅱ的化合物中的保護(hù)基處切開(kāi)可以制造通式Ⅰ的化合物，其中R¹¹表示一種R¹殘基，在R′中羥基是受保護(hù)的。

在那里所有普通的羥基保護(hù)基就開(kāi)始考慮作為保護(hù)基。這種保護(hù)基的實(shí)例是醚類，特別是2-四氫吡喃基醚和甲硅烷基醚如三甲基甲硅烷醚;其次烷基醚如甲基醚;和酯，例如低鏈烷羧酸酯如乙酸酯和碳酸酯。用本來(lái)就知道的方法，通過(guò)酸、堿或還原劑的處理可以完成保護(hù)基的切開(kāi)。通過(guò)對(duì)甲苯磺酸或路易斯酸（如BF₃或BBr₃）的酸處理可以切開(kāi)諸如四氫吡喃基和三甲基甲硅烷基的醚保護(hù)基。例如酒精的或含水酒精的堿氫氧化物溶液的堿處理可以切去如乙酸酯或碳酸酯的酯保護(hù)基。

通式Ⅲ的化合物與通式Ⅳ的化合物的反應(yīng)可以獲得通式Ⅱ的化合物，

其中A不是代表一種-CH（CH₃）^p+（Q）Y^-殘基就是代表-CH（CH₃）P（O）（OAlK）₂，B代表甲酰，或A代表乙酰和B代表一種-CH₂P⁺（Q）₃Y^-或-CH₂P（O）（OAlK）₂殘基;Q表示芳基，尤其是苯基。Y^-表示一種有機(jī)酸或無(wú)機(jī)酸的陰離子，例如Br^-，AlK表示低級(jí)烷基例如甲基，R¹¹同上。

根據(jù)已知的維悌（Witting）或霍恩爾（Horner）反應(yīng)法可以進(jìn)行通式Ⅲ和Ⅳ的化合物的反應(yīng)。

在維悌反應(yīng)的情況下，即在使用通式Ⅲ中A＝-CH（CH₃）P⁺（Q）₃Y^-和通式Ⅳ中B＝-CH₂P⁺（Q）₃Y^-的化合物的情況下，反應(yīng)溫度范圍在室溫和反應(yīng)混合物的沸點(diǎn)之間，同時(shí)在有酸性結(jié)合劑的情況下，例如強(qiáng)堿的丁基鋰、氫化鈉或二甲亞砜的鈉鹽，而尤其在有任何低級(jí)烷基取代的環(huán)氧乙烷如1，2-環(huán)氧丁烷任意地溶于一種溶劑中，例如溶于一種醚如乙醚或四氫呋喃或溶于芳香烴如苯中的情況下，這些組分相互起反應(yīng)。

氯離子、溴離子或硫酸氫根離子是最好的無(wú)機(jī)酸離子Y^-，甲苯磺酰氧基離子是最好的有機(jī)酸離子。該芳香殘基Q最好為苯殘基或一種取代的苯殘基如對(duì)-甲苯基。

在霍恩爾反應(yīng)的情況下，即在使用通式Ⅲ中A＝CH（CH₃）-P（O）（OAlK）₂和通式Ⅳ中B＝-CH₂P（O）（OAlK）₂的化合物的情況下，溫度范圍在0°和反應(yīng)混合物的沸點(diǎn)之間，同時(shí)最好在有惰性的有機(jī)溶劑情況下用一種堿使組分濃縮，例如用溶于苯、甲苯、二甲基甲酰胺、四氫呋喃、二噁烷或1，2-二甲氧基乙烷中的氫化鈉，或也可用溶于鏈烷醇的醇鈉、例如溶于甲醇的甲醇鈉。

烷氧殘基OAlK是很低級(jí)的具有1～6個(gè)碳原子的烷氧殘基，例如甲氧基或乙氧基。

通式Ⅰ的化合物可以存在于反式或順式形態(tài)之中。在本方法中主要是得到反式形態(tài)的化合物。如果需要的話，可以用已知的方法分離得到順式組分。

在不知道或下文沒(méi)有介紹如何制備通式Ⅲ和Ⅳ原料的情況下，可以用類似于已知的方法或類似于下文介紹的方法制備這些原料。