[其他]制備新多巴胺、羥基化酶抑制劑的方法

無效

• 申請號: 87103323
• 申請日: 1987-05-05
• 公開（公告）號: CN87103323A
• 公開（公告）日: 1988-02-03
• 發明（設計）人: 馬修斯·唐納德·P;麥卡錫·詹姆斯·R;惠頓·杰弗里·P;布羅爾斯馬·小羅伯特·J
• 申請（專利權）人: 默里爾多藥物公司
• 主分類號: C07D409/06
• 分類號: C07D409/06;C07D403/06;C07D405/06;C07D401/04;C07D409/04;C07D403/04;A61K31/415;A61K31/44;A61K31/505;//;23366;33310)
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利代理部
• 代理人: 唐躍

1、制備包括2-硫酮至變異構體的下式化合物

和其無毒適于藥用鹽的方法，其中n是0或1-4整數，X是氫，氰基，C_1-6低級烷基，氯，溴，苯基或芐基，Z-取代的苯基和芐基，Z是C_1-6低級烷基或鹵素，Y是氫，氨甲基，酰氨基，α-酮酸和它們C_1-6酯，硫酰氨基，脒基，氨乙硫基，或巰基，或滿足下述條件，當Y是巰基或氨乙基硫時，X是氫，(Het)X¹是雜環基，它包括下列雜環基：噻吩基，呋喃基，吡唑基，嘧啶基，吡咯基，噻唑基和咪唑-2-基，并被鹵素或C_1-6低級烷基任意取代，此方法包括

(a)在堿金屬異氰酸鹽存在下用酸的水溶液處理式(Ⅱ)西夫堿使環合產生式Ⅲ化合物

X¹-(Het)-(CH₂)nNHCHX²CH(O-C_1-6烷基)₂

其中n不是0，X₂是氫，氰基，C_1-6烷基，苯基，或芐基，苯基或芐基可由C_1-6烷基任意取代，

(b)用酸的水溶液處理式Ⅳ化合物使之環合產生式Ⅴ化合物。

(c)在堿存在下，環境溫度，用式為R₁R₂NCH₂CH₂鹵代物的氨基鹵代乙烷與式Ⅴ化合物進行烷基化產生式Ⅵ化合物

(d)在惰性氣流室溫下，用鹵化氰處理使式Ⅷ化合物氰化，接著，上面所得的產物不經分離直接用堿處理，在0℃以下制得式Ⅷ化合物

(e)式Ⅷ化合物氰基的轉變

(1)通過化學還原方法轉變為它的氨甲基衍生物，在Borsch還原條件下將Ⅷ和適宜的醛反應從而將氨甲基任意地轉變成它的相應N-烷基衍生物，

(2)式Ⅷ和適宜的醇反應轉變為它的亞胺酯衍生物(即，HN=COR)接著

(a)在酸性介質中和適宜的胺反應將HN=C-OR任意地轉變為相應的脒基衍生物(即，HN=C-NH₂或HN=C-NR₁R₂，然后在吡啶中和H₂S反應任意地將上述脒基轉變為它們的相應硫氨酰基衍生物(即，S=C-NH₂或S=C-NR₁R₂)

(b)在1當量酸的存在下用適宜胺處理將HN=C-OR轉變為它的羥脒(即，HON=C-NH₂)衍生物，然后衍生物任意地轉變為它的烷基化衍生物(即，HON=C-NR₁R₂)，

(3)在吡啶中用做H₂S反應變為的硫酰胺衍生物(即S=C-NH₂)和

(4)用酸催化劑變為它的酰胺。

2、適宜用于治療高血壓的藥物組合物包括和藥物可用載體混合的多巴胺β羥基化酶抑制劑1-（2-噻吩甲基）-1H-咪唑-2-硫酮。