[其他]苯基哌嗪抗心律不齊劑及其制備方法

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 87102873
• 申請(qǐng)日: 1987-04-15
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN87102873A
• 公開(kāi)（公告）日: 1987-10-28
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 彼得·愛(ài)德華·克羅斯;羅杰·彼得·迪金森
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 菲澤有限公司
• 主分類(lèi)號(hào): C07D213/06
• 分類(lèi)號(hào): C07D213/06;C07D213/72;C07D233/56;A61K31/495
• 代理公司: 中國(guó)專(zhuān)利代理有限公司
• 代理人: 楊劍俠

本發(fā)明是涉及某些苯基哌嗪衍生物，該類(lèi)衍生物是用于治療心病患者的抗心律不齊。

本發(fā)明的化合物延長(zhǎng)了心肌和傳導(dǎo)組織的動(dòng)作電位時(shí)間，因而增加對(duì)早熟刺激的不應(yīng)性。根據(jù)Vaughan????Williams分類(lèi)（抗心律不齊作用E.M.Vaughan????Williams，Academic????Press，1980），抗心律不齊劑有三類(lèi)。他們?cè)隗w外和體內(nèi)有效地作用于前房，心室和傳導(dǎo)組織，因此可用于預(yù)防和治療各種心室和上心室心律不齊，也包括前房和心室纖維性顫動(dòng)。由于他們不會(huì)改變博動(dòng)的速度，他們比目前的藥物（大多數(shù)為第一類(lèi)）具有較少的急遽或加重心律不齊作用，在神經(jīng)上亦產(chǎn)生較少的副作用。這類(lèi)中的有些化合物亦有增加（心神經(jīng)纖維）收縮能力，因此對(duì)于修復(fù)心泵功能的患者特別有利。

為此本發(fā)明提供具有通式（Ⅰ）的苯基哌嗪衍生物類(lèi)：

和它們藥物上可接受的鹽，

式中，R是R³SO₂NH-，R³CONH-，R¹R²NSO₂-或R¹R²NCO-;

R¹和R²各自分別為H或C₁-C₄烷基;

R³是C₁-C₄烷基，C₃-C₇環(huán)烷基或NR¹R²;

和Het是可由一個(gè)或多個(gè)分別選自C₁-C₄烷基和NH₂或彼一個(gè)或多個(gè)C₁-C₄烷基任意取代的咪唑基的取代物任意取代的2，3或4-吡啶基。

通式Ⅰ化合物藥物上可接受的鹽包括那些由能生成無(wú)毒鹽類(lèi)的酸所成的酸式加成鹽，這些無(wú)毒鹽類(lèi)如氫氯化物，氫溴化物，氫碘化物，硫酸鹽硫酸氫鹽，磷酸鹽或磷酸氫鹽，醋酸鹽，馬來(lái)酸鹽，富馬酸鹽，乳酸鹽，灑石酸鹽，檸檬酸鹽，葡萄糖鹽，苯甲酸鹽，甲基磺酸鹽，苯磺酸鹽和鄰-甲苯磺酸鹽。某些化合物，如那些R是R³SO₂NH-的，可以是金屬鹽，特別是堿土金屬和堿金屬鹽。例如包括鈉鹽和甲鹽。

本發(fā)明亦包括通式（Ⅰ）的新化合物，其中Het是2，3或4吡啶基，或它的一個(gè)彼NO₂取代的正-氧化物和其中Het是由-CONHNH₂或-NHCO₂（C₁-C₄烷基）取代的2，3或4-吡啶基。這些化合物是制備通式（Ⅰ）化合物的有用合成中間體，其中Het是氨基取代的吡啶基。

本發(fā)明優(yōu)選的化合物是通式（Ⅰ）的化合物其中R是R³SO₂NH-，尤其其中R³是C₁-C₄烷基;CH₃SO₂NH-更好。Het最好是由CH₃或NH₂任意取代的2-或4-吡啶基。Het尤其最好是4-吡啶基，2-甲基-4-吡啶基或4-氨基-2-吡啶基。因此本發(fā)明的優(yōu)選化合物是那些其中R是CH₃SO₂NH-和Het是4-吡啶基，2-甲基-4-吡啶基或4-氨基-2-吡啶基的化合物。

通式（Ⅰ）的化合物可根據(jù)本發(fā)明如下各種不同的方法來(lái)制備：

1.在一方法中，其中R是R³SO₂NH-或R³CONH-的通式化合物（Ⅰ）是由具有通式（Ⅱ）的化合物如下反應(yīng)制得，其中Het定義如前所述，