[其他]一種刺激軟骨細胞和成骨細胞的組合物(骨膠原羥基磷灰石化合物)，其制備方法以及含有該組合物的藥品

無效

• 申請號: 87102744
• 申請日: 1987-04-14
• 公開（公告）號: CN87102744A
• 公開（公告）日: 1988-02-17
• 發明（設計）人: 特亞羅森貝格
• 申請（專利權）人: 羅巴法姆股份公司
• 主分類號: C07K15/06
• 分類號: C07K15/06;C07K15/12;A61K35/32;//;3342;3702)
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利代理部
• 代理人: 齊曉慧,唐躍

本發明涉及一種可刺激軟骨細胞和成骨細胞的骨膠原羥基磷灰石化合物（OHC）。本發明還涉及制造OHC的方法。本發明進一步地涉及到含有OHC的藥劑的用途，尤其用于口服時，可預防和治療骨關節和骨質疏松，并可用以治愈骨折，軟骨缺損和骨缺損。

從皮質甾類療法中得知一種微晶羥基磷灰石組合物（MCHC）可用于預防骨質疏松，見A.Pines等等所著“當代醫藥研究和見解”8卷，10期，1984，734-742頁，本組合物含有大約50%重量比的羥基磷灰石和磷酸鈣的復合鹽，還含有約26%的骨膠原以及約9%的非骨膠原蛋白/肽，另外還含有0.65%的鈉以及鎂和鉀以及痕量元素氟、鋅、鍶、硅、鐵、銣、銫和鉑，最后還含有葡糖胺聚糖、檸檬酸鹽和水。而對于如何制造MCHC都是一無所知的。

本發明的目的是提供一種骨膠原羥基磷灰石化合物（OHC）及其制造方法。本發明的另一目的是提供含有OHC化合物的復方藥劑，本藥劑可刺激軟骨細胞和成骨細胞，以預防和治療骨關節炎和骨質疏松，并可用以治愈骨折，軟骨缺損和骨缺損。

據發現，OHC對骨和軟骨的新陳代謝有特殊作用，因其含有以非變性狀態存在的有機成分和以生理平衡比例存在的無機成分。使用OHC可以保證向人類和動物機體的骨略系統提供必需物質（非膠原骨特有肽，局部骨和軟骨細胞的活性調節因子，鈣和磷）。OHC提供骨膠原的有機骨膠原質以及必需的骨質特有的，非膠原肽以及蛋白質聚糖，以支持骨的新陳代謝。OHC還促進骨質再生并能增強對包埋在骨膠原質內的骨羥基磷灰石無機成分的摻入。OHC還可刺激體內軟骨的修復機能并可防止軟骨組織的退化。

OHC對成骨細胞具有一種生物作用的特性，這些成骨細胞主要負責骨組織的生成，OHC加強了成骨細胞的增生和代謝，進而促進了非特異性間質細胞對軟骨細胞或成骨細胞的分化。因此OHC是治療不同病源骨疾病的一種新藥，如可治療第一期和第二期的骨質疏松，可治愈骨折，骨缺損，以及可作為骨修補術用藥。從所述的OHC的細胞生物學特性看，OHC在動物體內有藥理作用，對人有臨床治療作用，OHC明顯地優于鈣類制劑以及所有骨粉食品。對于治療骨質疏松，OHC藥品提供了一種真正可以取代骨重吸收抑制劑的物質，如雌激素和降鈣素。OHC不僅抑制了骨的重吸收，而且促進了骨的生長。不同于現存的一些藥品，這些藥品也可刺激骨的新陳代謝，如氯化鈉和二膦酸，OHC顯然副作用較小，如無胃腸道反應和關節疼痛等付作用。二膦酸的治療范圍較窄，而在此范圍內，OHC實際上是無毒的。

另外，OHC對軟骨細胞產生出一種生物作用，這些軟骨細胞主要負責軟骨組織的形成和重吸收。軟骨細胞受到OHC刺激不失去表型并能增生和增加代謝，還可預防用藥（如：皮質類固醇激素）后所致的軟骨方面的疾病。另外，OHC促進了非特異性間質細胞對軟骨細胞的分化以此促進軟骨的組織變形，這是在軟骨組織中起重要作用的過程。

OHC對于治療骨關節炎具有突出療效，骨關節炎減少了軟骨細胞的數量以及降低了它們的代謝活性，而軟骨組織的再生需要有序的軟骨組織。OHC還適于治療骨質疏松，并可治愈骨折、骨和軟骨的損傷。

OHC的生物活性可以在體外鑒定，例如：

a）.對于成骨細胞，軟骨細胞和成纖維細胞的DNA合成的刺激作用，

b）.對于軟骨細胞和成纖維細胞的蛋白合成的刺激作用，c）.與對總蛋白合成的刺激作用相比較，對于軟骨細胞的骨膠原總合成的選擇性刺激作用，

d）.對于軟骨細胞中的蛋白X和蛋白Y的合成的誘導作用，

e）.促進非特異性間質細胞對軟骨細胞或成骨細胞的分化，

在OHC刺激骨膠原總合成物時，Ⅰ型骨膠原與Ⅱ型骨膠原在骨細胞培養基中的比例可以一直保持不變，盡管時間已超過了24小時，但仍可保護軟骨細胞的表型。

用一種普通的方法測定作用于DNA合成時的生物活性，即測定細胞株對³H-胸腺嘧啶核甙攝入的刺激，細胞株如3T3纖維組織細胞;見Jimene de Asua等等所著“美國自然學術科學方法”，72卷（1975），2724-2728頁。這是鑒定細胞分裂物質所用的常規生物技術方法。因細胞株易于培養，在鑒定方法中使用細胞株是十分便利的。