[其他]制備大環(huán)內(nèi)酯類衍生物的改進方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 87102397
• 申請日: 1987-03-27
• 公開（公告）號: CN87102397A
• 公開（公告）日: 1987-10-07
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 陶維平;杰弗里·托馬斯·維琴齊
• 申請（專利權(quán)）人: 伊萊利利公司
• 主分類號: C07H17/08
• 分類號: C07H17/08;A61K31/70
• 代理公司: 中國專利代理有限公司
• 代理人: 劉元金,王巍

本發(fā)明提供了一個制備某些C-20-氨基取代的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的改進方法。這些衍生物是通過其母體大環(huán)內(nèi)酯中的C-20醛基的還原性氨基化來制備的。以前的制備是采用諸如硼氫化鈉及氰基化鈉之類的還原劑，見美國專利號4，440，759及歐洲專利號103，465。

在本發(fā)明的改進方法中，甲酸用作還原劑。本發(fā)明的新方法保持了采用金屬氰基硼氫化物時所能達到的選擇性，而且更為安全，更適用于擴大生產(chǎn)商業(yè)用量的衍生物，另外，在原料價格及廢料處理所需的操作程序方面，本發(fā)明的新方法比早先的方法的花費都小。

本發(fā)明提供了一個將式2所示的醛進行還原性氨基化來制備式1所示的C-20氨基取代的衍生物及其酸加成鹽的方法：

其中R是式所示的基團，

和

（ⅰ）R³和R⁴各自可為氫，C_1-8烷基，C_3-10環(huán)烷基，或-（CH₂）nPh基，但R³和R⁴不能同時為氫;

n是0，1或2;和

Ph是被鹵分子，C_1-4烷基或C_1-4烷氧基選擇性取代的苯基;或者

（ⅱ）R³和R⁴與相鄰的氮原子一起形成一個含有從5-12環(huán)原子的單環(huán)或含有從8-20環(huán)原子的雙環(huán)合三環(huán)系統(tǒng)，其中其它環(huán)原子之一可以是氧，硫或氮，而其中有一個或幾個碳原子可被C_1-4烷基，C_2-4鏈烯基，C_2-4炔基，C_1-4烷氧基，羥基，鹵原子，鹵-C_1-4烷基，-N（C_1-4烷基）₂，（C_1-4烷基）₂，，氰基，亞乙二氧基，芐基，苯基所取代，或被鹵原子，C_1-4烷基或C_1-4烷氧基中1-3個取代基取代的苯基所取代。

m是從4到7的整數(shù);

R¹是

R²是氫，羥基或

上述反應(yīng)中用式3化合物作氨化劑，甲酸作還原劑：

雖然這里給出的結(jié)構(gòu)中沒有表明立體化學結(jié)構(gòu)，但這些化合物的立體化學與制備該化合物時所用的抗生素如泰樂菌素相同。

式1中R³及R⁴與相鄰氮原子一起形成單環(huán)的那些化合物中的基團是特別有用的基團。

有代表性的單環(huán)是吡咯烷-1-基，哌啶-1-基，嗎啉-4-基，哌嗪-1-基，六氫化吖庚因-1-基，八氫化吖辛因-1-基，八氫化-1H-偶氮寧-1-基，氮雜環(huán)十三烷-1-基等。

有代表性的雙環(huán)和三環(huán)是十氫化喹啉-1-基;十氫化異喹啉-2-基;十氫化環(huán)庚三烯并[b]吡咯-1-基;十氫化庚環(huán)三烯并[c]吡咯-2-基;十氫化環(huán)戊二烯并[c]吖庚因-2-基;十氫化環(huán)戊二烯并[d]吖庚因-3-基;一個如3-氮雜雙環(huán)[3、2、0]庚烷-3-基的氮雜雙環(huán)庚烷基基團;一個如6-氮雜雙環(huán)[3、2、1]辛烷-6-基的氮雜雙環(huán)辛烷基團;一個如3-氮雜雙環(huán)[3、2、2]壬烷-3-基的氮雜雙環(huán)壬烷基團;一個如4-氮雜雙環(huán)[5、3、0]癸烷-4-基的氮雜雙環(huán)癸烷基團;一個如2-氮雜三環(huán)[6、2、2、2^3，6]十四烷-2-基或十二烷氫化咔唑-9-基的氮雜三環(huán)基團;和一個如氮雜螺[4、5]十烷-1-基的螺-稠合系統(tǒng)。

在碳原子上有一個或多個取代基的有代表性的環(huán)是1，3，3-三甲基-6-氮雜雙環(huán)[3，2，1]辛烷-6-基;4-哌啶并哌啶-1-基;3，3，5-三甲基六氫化吖庚因-1-基;4-苯基-哌啶-1-基;3，5-二甲基哌啶-1-基;3-（N，N-二乙基氨基甲酰基）哌啶-1-基等。

烷基含有規(guī)定數(shù)目的碳原子，且可以是直鏈，支鏈或環(huán)狀。鏈烯基和炔基是各含有雙鍵或三鍵的烴基。

囟原子取代基可為氯、溴或氟。

美國專利號4，440，759和歐洲專利號103，465揭示了利用式3的胺及IA族或銨的氰基硼氫化物或硼氫化物作還原劑將式2的醛進行還原性氨基化從而制備式1化合物的方法，所述分子式如下：

其中R¹和R²的定義如上所述。