[其他]4-(2-嘧啶基)-1-嗪基雜環(huán)羰基衍生物

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 87101688
• 申請(qǐng)日: 1987-03-05
• 公開（公告）號(hào): CN87101688A
• 公開（公告）日: 1988-03-02
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 希布特·馬塞爾;吉塔斯·莫里斯
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 默里爾多藥物公司
• 主分類號(hào): C07D403/06
• 分類號(hào): C07D403/06;C07D239/42;A61K31/505;//;23942;26506)
• 代理公司: 中國(guó)國(guó)際貿(mào)易促進(jìn)委員會(huì)專利代理部
• 代理人: 辛敏忠

本發(fā)明與某些4-（2-嘧啶基）-1-哌嗪基雜環(huán)羰基衍生物及其用作為抗焦慮劑的用途有關(guān)。

焦慮癥已被定義為對(duì)一些未來(lái)事件的恐懼和憂慮。大多數(shù)人（如果不是全部）偶爾也會(huì)對(duì)某種適當(dāng)?shù)拇碳し磻?yīng)而患有焦慮的某些癥狀，但在有些患者中，這種對(duì)日常生活的壓力所產(chǎn)生的焦慮和恐慌的感覺(jué)可成為主要因素，致使該患者成為社會(huì)喪失勞動(dòng)力的成員。當(dāng)人們之間的勸導(dǎo)成為較好的早期治療方法時(shí)，化學(xué)治療已被證明是進(jìn)行精神療法的有效的輔助治療。從而可使陷于極端痛苦中的患者在進(jìn)行精神療法時(shí)恢復(fù)勞動(dòng)力。

苯并二氮類化合物是最近治療焦慮病的可供選用的藥物，最常使用的有利眠寧，安定和去苯羥安定，但這類化合物有濫用的很大可能性，特別是在正在進(jìn)行治療的病人中。而且，苯并二氮草類通常具有不希望的鎮(zhèn)靜作用，和與其它藥物包括例如乙醇產(chǎn)生互相減弱的作用。

申請(qǐng)者現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)了一類新的4-（2-嘧啶基）-1-哌嗪基雜環(huán)羰基衍生物，它們是有效的抗焦慮劑并通常沒(méi)有所不希望的苯并二氮草類的副作用。這里公開的化合物在按本發(fā)明的治療方法治療時(shí)，可減輕如過(guò)度的恐懼、擔(dān)憂、不安靜、緊張壓迫感、精神抑郁等癥狀，并可有效地緩解某些人格失常行為。

本發(fā)明是針對(duì)具有結(jié)構(gòu)式（1）的4-（2-嘧啶基）-1-哌嗪基雜環(huán)羰基衍生物

其中n是2～5的整數(shù);x是下列基團(tuán)和可作藥用的酸加成鹽類：

基團(tuán)中R₁和R₂各為甲基或一起形成四亞甲基或五亞甲基環(huán)。

本發(fā)明也與上述化合物的制備方法、藥物復(fù)方和這些化合物用作抗焦慮劑的用途有關(guān)。

這里所用的專業(yè)術(shù)語(yǔ)“可作藥用的酸加成的鹽”是指用于與結(jié)構(gòu)式Ⅰ所示的堿化合物加成的任一無(wú)毒的有機(jī)或無(wú)機(jī)酸加成的鹽類，可形成適宜鹽類的無(wú)機(jī)酸的實(shí)例包括鹽酸，溴氫酸、硫酸，磷酸和酸性金屬鹽，如原磷酸-氫鈉和硫酸氫鉀。形成適宜鹽類的有機(jī)酸包括一元、二元和三元羧酸。這些酸鹽的實(shí)例包括醋酸，乙醇酸，乳酸，丙酮酸，丙二酸，琥珀酸，戊二酸，富馬酸，蘋果酸，酒石酸，檸檬酸，抗壞血酸，馬來(lái)酸，羥基馬來(lái)酸，苯甲酸，對(duì)羥基苯甲酸，苯乙酸，肉桂酸，水楊酸，2-苯氧基苯甲酸磺酸，如甲磺酸或2-羥基-乙磺酸。既可形成一元酸鹽或二元酸鹽，而這些鹽類可以以水合的或基本上無(wú)水的形式存在。一般來(lái)說(shuō)，這些化合物的酸加成的鹽為結(jié)晶物質(zhì)，可溶于水和各種親水性有機(jī)溶劑中。與它們的游離堿相比，這種加成鹽類的熔點(diǎn)一般較高，化學(xué)穩(wěn)定性也較好大。

如上述結(jié)構(gòu)（1）所示，本發(fā)明的化合物主要由被2～5碳原子的稀鏈分離的兩個(gè)末端雜環(huán)部分組成，更特別的是，一個(gè)這種雜環(huán)部分由4-（2-嘧啶基）-1-哌嗪基組成，而另一個(gè)雜環(huán)部分是或取代的四氫-嘧啶-2，4-二酮或者四氫-6H-1，3-惡嗪-6-酮。

更為特別的是，本發(fā)明的化合物還分成二個(gè)特定的而不同的亞類，圖示如下：

1-[ω-[4-（2-嘧啶基）-1-哌嗪基]烷基]四氫-嘧啶-2，4-二酮和

2-[ω-[4-（2-嘧啶基）-1-哌嗪基]烷基亞氨基]四氫-6H-1，3惡嗪-6-酮。

n為2～4碳原子的這些亞烷基代表了較好的亞烷基鏈的長(zhǎng)度，R₁和R₂或?yàn)榧谆蛟谝黄鹦纬伤膩喕蛭鍋喕h(huán)，即環(huán)戊烷或環(huán)己烷環(huán)。

結(jié)構(gòu)式（1a）和（1b）的化合物是通過(guò)相同的反應(yīng)過(guò)程制備的，即就是說(shuō)，結(jié)構(gòu)式（1a）的四氫嘧啶-2，-4二酮和結(jié)構(gòu)式（1b）的四氫-6H-1，3，-惡嗪-6-酮都是從同樣的反應(yīng)混合物中得到的。

由3-[（N-烷基）脲基丙酸烷基酯（2）與化合物1-（2-嘧啶基）哌嗪（3）縮合形成3-[N[ω-[4-（2-嘧啶基）-1-哌嗪基]烷基]脲基]丙酸烷基酯（4）。這些烷基酯（4）一般不用分離，但可自動(dòng)環(huán)合形成所需的1-[ω-[4-（2-嘧啶基）-1-哌嗪基]烷基]-四氫-嘧啶-2，4-二酮（1a）和2-[ω-[4-（2-嘧啶基）-1-哌嗪基]-烷基亞氨基]四氫-6H-1，3-惡嗪-6-酮（1b）。這一反應(yīng)順序可圖示如下，其中n，R₁和R₂如前所述。R為低級(jí)烷基，Y代表一個(gè)合適的離去基團(tuán)。

術(shù)語(yǔ)“低級(jí)烷基”如R所示，代表1～4碳原子的烷基。低級(jí)烷基實(shí)例包括甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基和仲丁基。術(shù)語(yǔ)“離去基團(tuán)”，如Y所示，代表氯，溴，碘或甲苯磺酸酯和甲磺酸酯基團(tuán)。