[其他]制取尿嘧啶類化合物的方法

無效

• 申請號: 87101334
• 申請日: 1987-05-08
• 公開（公告）號: CN87101334A
• 公開（公告）日: 1988-02-10
• 發明（設計）人: 陳天瑞;譚凱興;張祿亭;槐立國;王榮生
• 申請（專利權）人: 山東新華制藥廠
• 主分類號: C07D239/42
• 分類號: C07D239/42
• 代理公司: 淄博市專利代理事務所
• 代理人: 蔡紹強

本發明屬于與有機化合物制造有關的工藝方法，特別涉及一種合成藥物有關的工藝方法。

制取4-氨基-5-甲酰胺基尿嘧啶（4-Amino-5-formamidouracil）或1.3-二甲基-4-氨基-5-甲酰胺基尿嘧啶（1，3-Dimethyl-4-amino-5-formamidouracil）的方法，即：

化合物（Ⅲ）是黃嘌呤（Xanthine）類衍生物的重要中間體，與咖啡因（Caffeine）、茶堿（Theophylline）、柯柯堿（Theobromine）等藥物的合成有關。

現有的生產方法是：

氯化鈉、鐵粉和水先置于反應罐內，預熱至102℃，逐漸投入化合物（Ⅰ），于102～104℃反應4h，還原畢，熱濾，濾液是化合物（Ⅱ）的水溶液，因其穩定性差，不宜分離，立即加甲酸轉入甲酰化反應，回流1h后，得化合物（Ⅲ），通過溴量法測定，含量90～95%（W/W），收率80～85%（還原、酰化兩步連乘）。還原產生鐵泥，需治理。

已有技術的缺點是：

1.還原劑是鑄鐵屑形式的鐵粉，是機加工行業的下腳料，不同貨源的粒度和潔凈度（油污、銹蝕）差異甚大，造成生產的波動，產率不穩。

2.還原工序的廢渣為含有Fe（OH）₂及Fe（OH）₃的Fe₃O₄-褐色的鐵泥，后處理困難，污染環境。

本發明的目的是克服已有技術中的上述缺點。

為了實現這一目的，我們用氣態的（分子的）氫作為還原劑，低壓下，用活性金屬-骨架鎳作為催化劑，反應在較低溫度下進行，反應用水（蒸餾水或自來水）作為溶劑，下步甲酰化步驟與已有技術相同，同法測定，含量95～98%（W/W），收率92～97%（還原-酰化兩步連乘）。催化劑可以套用，還原工序無廢渣產生。

催化氫化還原所使用的氫氣可以是鋼瓶裝的壓縮氫氣，也可以是電解氯化鈉副產的氫氣（含氫≥98.5%，含氧≤0.5%）。

通氫氣的方式，可以是連續的，也可以是間歇的，結果相同。

催化氫化還原時的反應壓力是0.098-0.49MPa。

本發明的方法是在一個特制的裝備有自吸式攪拌的不銹鋼反應器中實施。反應溫度為20～70℃。反應總時間為1～4h。

用市售鎳鋁合金（含鎳約40～50%，余量主要為鋁），經氫氧化鈉溶液消化處理后制取的骨架鎳作為催化劑。它具有多孔的海綿狀的活性表面，其技術特征為：表面吸附氫含量30～120cm³/g（氧化還原法測定），含鎳量55～70%（W/W）（絡合滴定法測定）。

反應中，物料配量比（重量比）為：

化合物（Ⅰ）∶骨架鎳∶溶劑＝1∶0.05～0.2∶10～20

反應后的催化劑，經簡單的物理方法處理后，即可反復套用。

甲酰化的配量比（分子比）為：

化合物（Ⅰ）∶甲酸＝1∶1.2～1.5

甲酰化的反應條件是回流下，1h。

本發明提供的工藝方法，適于大批量連續生產，易于儀表自控，還原劑價廉易得，無需特殊溶劑，后處理簡單，無廢渣排放。與已有生產技術比較，收率及產品質量明顯提高。

〔實例一〕

化合物（Ⅰ）10kg，骨架鎳0.5kg，自來水100kg加入自吸式氫化還原罐中，常規置換后，通鋼瓶裝氫氣（99.9%），逐漸升溫，攪拌下，罐壓0.196～0.294MPa，溫度40～50℃，時間約2.5～3h，氫氣流量計指示達到終點后，通氮氣壓濾，化合物（Ⅱ）水溶液壓入甲酰化罐，加配量甲酸，回流反應1h得化合物（Ⅲ），含量97.34%，收率95.5%。骨架鎳水洗至中性后，供下批套用。

〔實例二〕

化合物（Ⅰ）10kg，骨架鎳1kg，蒸餾水200kg，氫氣用電解氯化鈉副產者，氣相色譜測得氫氣中含氧量合格后，開始反應，罐壓0.294～0.392MPa，溫度40～45℃，時間約2～2.5h，其余操作同〔實例一〕，得化合物（Ⅲ），含量98.4%，收率97.0%。