[其他]新的雙環(huán)內(nèi)酰胺，其藥理活性組合物，制備方法和它門(mén)的醫(yī)療應(yīng)用

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 87100355
• 申請(qǐng)日: 1987-01-20
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN87100355A
• 公開(kāi)（公告）日: 1988-01-27
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 楊明河;陳延鏞;劉耕陶;黃量
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 拜爾公司;中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院
• 主分類(lèi)號(hào): C07D255/06
• 分類(lèi)號(hào): C07D255/06;A61K31/395
• 代理公司: 暫無(wú)信息
• 代理人: 暫無(wú)信息

本發(fā)明涉及一種新的有藥理活性的苯基取代雙環(huán)內(nèi)酰胺、它從蕓香科黃皮屬（Rutaceae????clausena）植物的分離、所述內(nèi)酰胺的某些衍生物和它作為藥用活性劑的用途。該發(fā)明亦涉及到含有所述雙環(huán)內(nèi)酰胺或其衍生物的藥用組合物及它們的制造。

據(jù)報(bào)道蕓香料黃皮屬（clausena????anicata）在非洲某些地區(qū)曾作為草藥應(yīng)用（I.Mester等，planta????Medica，32（1）81，1977）。亦曾報(bào)道印度黃皮（Clausena????indica????Oliv.）粗提物有心血管活性，并且從五葉黃皮（Clausena????pentaphylla（Roxb））薄層色譜分離的兩種香豆精衍生物，黃皮香豆精A和B（Clausmanin????A和B），在動(dòng)物試驗(yàn)中顯示解痙活性（Dhan????Prakash等，Phytochem.17，1194，1978;Aboo????shoeb等.，J.C.S.Chem.Commun、281，1978）。從黃皮屬不同種的根、莖等已分離得約五十種成分。這些成分大部分是香豆精、卡巴唑和萜的衍生物;到目前為止曾報(bào)道僅有兩個(gè)直鏈羧酸酰胺存在于黃皮植物的葉中。（S.R.gohns等.，Aust.J.Chem.20，2795，1967，Dhan????Prakash等、，Indian????J.Chem、Sect.B????19B（12），1075，1980）。

現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)在黃皮Chausena????lansium的葉中含有一種雙環(huán)內(nèi)酰胺，它帶有一苯取代基。

該化合物及其衍生物具有各種有價(jià)值的藥理性質(zhì)。這些化合物的結(jié)構(gòu)已由化學(xué)衍生物化和光譜數(shù)據(jù)得以確定。

本發(fā)明是指向通式（Ⅰ）的化合物：

其中R代表氫或具有1至18碳原子的酰基。

按照通式（Ⅰ）那些較好的化合物為其中

R代表氫或者1至4碳原子的酰基。

更好的是那些化合物，其中R代表氫或乙酰基。

本發(fā)明亦指向通式（I，R＝H）內(nèi)酰胺的分離，其方法包括下列步驟：

a）將黃皮Clausena????lansium葉用沸水處理，

b）將稀酸（如HCl）加至濃縮的水提取液中，

c）上層清液通過(guò)一陽(yáng)離子交換樹(shù)脂（最好為其H⁺型）柱，

d）樹(shù)脂用堿處理，最好用氨水，

e）樹(shù)脂用有機(jī)溶劑提取，如用醚類(lèi)、氯仿、二氯甲烷、C₁-C₆醇的醋酸酯或C₂-C₆酮類(lèi)，最好用乙醚。

f）濃縮提取液在硅膠或氧化鋁柱上行色譜分離，用氯仿、二氯甲烷、乙醚或氯仿/甲醇混合液作洗脫劑，

g）收集并濃縮在TLC（硅膠板，CHCl₃∶MeOH＝97∶3為洗脫劑）上R_f值為0.64的洗出液。

最好將用上述分離方法得到的粗產(chǎn)物，從醇例如甲醇或乙醇中重結(jié)晶。

該化合物的酰化衍生物，可對(duì)其自身用已知的酰化方法合成。

本發(fā)明亦涉及含有式（Ⅰ）化合物作為活性成分的藥用組合物和藥物，以及這些組合物的制備。

本發(fā)明亦指向式（Ⅰ）化合物的用途，可用于治療缺氧和遺忘、作為對(duì)抗化學(xué)毒物的肝保護(hù)劑和用于增進(jìn)肝解毒作用。

式（Ⅰ）化合物在動(dòng)物試驗(yàn)中有顯著的大腦缺氧保護(hù)和抗遺忘的作用，這些作用比在大腦治療和促智能劑范圍內(nèi)結(jié)構(gòu)密切相關(guān)的化合物吡咯烷醋胺（piracetam）要強(qiáng)得多。

吡咯烷醋胺

既使在大劑量時(shí)動(dòng)物的行為也沒(méi)有顯著的改變。缺氧保護(hù)作用明顯地并不是由一種非特異性鎮(zhèn)靜作用引起的，由此，它將是使氧需要減少。式（Ⅰ）化合物的急性毒性也非常低。

式（Ⅰ）化合物的肝保護(hù)作用試驗(yàn)表明，它們能使CCl₄中毒小鼠的升高的血清轉(zhuǎn)氨酶（SGPT）降低。

按照本發(fā)明的藥用組合物可以下列形式，例如油膏、凝膠、糊劑、霜?jiǎng)婌F劑（包括氣霧劑）、洗劑、懸浮劑、活性成分在水和非水稀釋劑之中的溶液和乳劑、糖漿、顆粒和粉末。

組合物的較好形式是滅菌的等滲水溶液或片劑、膠囊、丸劑和栓劑，他們是由本發(fā)明的一個(gè)化合物單獨(dú)或與稀釋劑混合組成。

可用于藥用組合物（如成顆粒）的稀釋劑，適宜于制成片劑、糖衣丸、膠囊和藥丸的包括下列：

a）填充劑，如淀粉、糖和硅酸;