[其他]生產穩定的尼柯地爾制劑的方法

無效

• 申請號: 87100285
• 申請日: 1987-01-16
• 公開（公告）號: CN87100285A
• 公開（公告）日: 1987-08-19
• 發明（設計）人: 飯田義光;住田秀司
• 申請（專利權）人: 中外制藥株式會社
• 主分類號: A61K31/16
• 分類號: A61K31/16;A61K47/00
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利代理部
• 代理人: 俞輝君,唐躍

本發明涉及生產尼柯地爾〔N-（2-羥乙基）-煙酰胺硝酸酯〕穩定制劑的方法。更具體的說，本發明涉及生產含尼柯地爾的穩定制劑的方法，此制劑含尼柯地爾及至少含0.5%制劑重量的一種常溫為固體的飽和高級脂肪酸或飽和高級醇。并可含有至少為制劑重量0.1%的一種下述有機酸如富馬酸、草酸，水楊酸，酒石酸和戊二酸。

尼柯地爾有冠狀血管擴張和抑制冠狀血管收縮的作用，可用作各種類型心絞痛的治療藥，它對心血管循環動力學和心臟功能的影響極小（見日本特許公告No17663/1983和未審查特許申請No9323/1978）。

尼柯地爾制劑在干燥狀態下比較穩定，但在潮濕的環境中不穩定。因此必須在特殊的裝置中生產和貯存，以避免與濕氣直接接觸，例如包在完全防潮的包裝中。這樣一來，成本就相當高。

尼柯地爾在結晶狀態下也比較穩定，但如按常規的方法壓成片劑，它會變得不穩定，其在片劑中的含量隨貯存時間而降低，為了避免這個問題，比較簡便的辦法是將尼柯地爾結晶在壓片前用一種或多種常溫時為固體的脂肪或石蠟樣物質包衣（未審查特許申請No145659/1982）。這確實是穩定尼柯地爾的一種有效的方法，但另一方面，這樣做成本很高，因為用正常為固體的脂肪或石蠟樣物質將尼柯地爾結晶包衣時，不僅需要裝置或設備而且包衣過程相當費時間。

因此，本發明人進行了細致的研究，以開發一種生產尼柯地爾制劑的方法，使得它不僅在潮濕的環境中是穩定的，而且在壓片過程中，在沖頭的操作壓力下也是穩定的。因為，曾發現在壓片過程中，沖頭的操作壓力增大，會導致尼柯地爾制劑的穩定性下降。本發明人注意到必須避免在操作壓力下會發生的尼柯地爾結晶變形和晶格扭變。通常，采用硬脂酸鎂和硬脂酸鈣來減少粉末顆粒之間在壓制成形時產生的摩擦力。因此本發明人將尼柯地爾與逐漸增加量（正常用量的幾倍到十多倍）的潤滑劑混合，并將混合物壓片，然而證明仍然不能滿足保證尼柯地爾穩定性的要求。

令人驚異的是，當尼柯地爾與常溫為固體的一種飽和高級脂肪酸或一種高級醇，也可以加入某種類型的有機酸，混合時，將這混合物壓成片后，能得到穩定性有明顯提高的尼柯地爾制劑。

本發明就是以此發現為依據完成的。它提出的方法與正常為固體的脂肪或石蠟物質將尼柯地爾結晶包衣的常規方法完全不同。一個方面是，本發明涉及一種生產尼柯地爾穩定制劑的方法。此法是將尼柯地爾與至少0.5%（按制劑重量計算）的常溫為固體的一種飽和高級脂肪酸或一種飽和高級醇混合。另一方面，本發明涉及一種生產尼柯地爾穩定制劑的方法。此法是將尼柯地爾與至少為制劑重量0.1%的一種有機酸（按制劑重量計算）和至少0.5%制劑重量的常溫為固體的一種飽和和高級脂肪酸或一種飽和高級醇混合。

除了能生產穩定的尼柯地爾制劑外，本發明方法的有利處在于它不需要將尼柯地爾結晶包衣所以不再需要包衣裝置或設備。

圖1為按實施例8（-·-）制備的尼柯地爾緩釋片和按對照實施例（-·-）制備的緩釋片的溶出線圖。

根據本發明，這種配方含尼柯地爾結晶和一種載體物質如賦形劑，崩解劑，潤滑劑，染色劑或粘結劑，和至少0.5%制劑重量的常溫下為固體的一種飽和高級脂肪酸或飽和高級醇，也可含至少0.1%制劑重量的一種有機酸。所得混合物可以按常規方法加工成所需的劑型如片劑，膠囊，顆粒或栓劑。

二元酸如富馬酸，草酸，水楊酸，酒石酸和戊二酸，特別適用作為本發明中的有機酸，最合適的常溫時為固體的飽和高級脂肪酸是棕櫚酸和硬脂酸。最合適的常溫時為固體的飽和高級醇為鯨臘醇和十八醇。適合的藥物賦形劑有乳糖，玉米淀粉，甘露糖醇，高嶺土，結晶纖維素，羥甲基纖維素，交聯羧甲纖維素鈉（crosscarmellose????Na），滑石粉無水磷酸氫鈣，碳酸鈣，枸櫞酸鈣，硬脂酸鈣和硬脂酸鎂。

在上面所列對尼柯地爾有穩定作用的有機酸中，富馬酸還有額外的有利處，即它能用于制備一種緩釋的尼柯地爾制劑，可以在一段時間內緩緩釋出尼柯地爾。

尼柯地爾的持續釋放制劑的制備是：稱取預先確定數量的尼柯地爾和賦形劑，然后按常規方法將它們與至少為制劑重量10%左右的富馬酸和至少一種在常溫為固體飽和高級脂肪酸或飽和高級醇加以混合。再將潤滑劑如硬脂酸鎂，硬脂酸鈣或滑石粉加入到上述制備的混合粉末中，然后將其壓制成片：

如果需要，尼柯地爾可以配成糖錠，將它與必需的成分和蔗糖，香精或染色劑混合，然后將混合物壓成所需的形狀。